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簡介

正因為化學武(wu)器的巨大殺傷破(po)壞作用，從問世(shi)(shi)伊(yi)始便(bian)受到(dao)國際社會的強烈抵(di)制。1997年(nian)4月29日，《禁止化學武(wu)器公約(yue)》正式生效(xiao)。全(quan)面、徹底地銷毀化學武(wu)器，是全(quan)世(shi)(shi)界愛(ai)好和平的人(ren)民的共同愿望(wang)，人(ren)們也會為這一目標(biao)的實現(xian)而進行(xing)不(bu)懈的努(nu)力。

BZ的(de)化學(xue)名稱為二苯(ben)羥乙酸－3－奎寧環酯（3-quinuclidinyl benzilate，QNB）。美軍于1962年(nian)裝備部隊(dui)。結構式為：

理化性質

物理性質

畢茲是一(yi)種無特殊(shu)氣味的(de)白色(se)或微黃(huang)色(se)的(de)結晶粉末。沸點較(jiao)高（>300℃），熔(rong)點165～166℃，不溶于水，可溶于氯仿(fang)、苯、二(er)氯乙(yi)烷及乙(yi)酸乙(yi)酯等有機(ji)溶劑中，微溶于乙(yi)醇。揮發(fa)度很小(xiao)。性穩定，在200℃下加(jia)熱(re)2小(xiao)時，只有百(bai)分(fen)(fen)之十(shi)幾分(fen)(fen)解(jie)。

化學性質

1．水解(jie)(jie)反應(ying)：畢(bi)茲常溫下很難水解(jie)(jie)，可(ke)使水源長期染毒。加(jia)熱加(jia)堿可(ke)使水解(jie)(jie)加(jia)速。加(jia)壓煮沸大部分可(ke)水解(jie)(jie)破壞(huai)。

2．成(cheng)鹽(yan)反應：畢(bi)茲奎寧環上的叔胺，呈(cheng)堿性，遇(yu)酸(suan)生成(cheng)鹽(yan)，即可溶于(yu)水中。因此，畢(bi)茲在酸(suan)性水溶液中的溶解(jie)度隨pH值(zhi)的降低(di)而加大。

中毒途徑和毒性

BZ用爆炸或熱分散法施放后呈白色煙霧，主(zhu)要經呼吸道吸入中(zhong)毒。應用合(he)適的液(ye)體配方可經皮(pi)膚吸收中(zhong)毒。

BZ吸入(ru)中毒(du)的半數(shu)失(shi)能劑量(liang)（ICt50）為110mg·min/m3，30%失(shi)能劑量(liang)（ICt30）為90mg·min/m3。肌(ji)肉(rou)注射失(shi)能劑量(liang)為6μg/kg。對人(ren)的半數(shu)致死劑量(liang)估計為200000mg·min/m3。安(an)全比（ICt50/ICt50）在103數(shu)量(liang)級以上。

BZ易(yi)通過血腦(nao)(nao)屏障進(jin)入腦(nao)(nao)組(zu)織。靜脈(mo)注射3H-QNB后2.5分(fen)鐘腦(nao)(nao)內各部(bu)濃(nong)度(du)達(da)到峰值。紋狀體、海馬等部(bu)位(wei)的(de)濃(nong)度(du)4小時(shi)內維持(chi)在較高(gao)水(shui)平。尾(wei)狀核、豆(dou)狀核和(he)大腦(nao)(nao)皮層濃(nong)度(du)最(zui)(zui)高(gao)；其(qi)次為中(zhong)腦(nao)(nao)、腦(nao)(nao)橋、黑(hei)質、丘腦(nao)(nao)、下(xia)丘腦(nao)(nao)、嗅區較低(di)；小腦(nao)(nao)和(he)脊(ji)髓最(zui)(zui)低(di)。在周圍(wei)組(zu)織中(zhong)，除(chu)腸縱肌濃(nong)度(du)較高(gao)外，心、脾和(he)肺等均(jun)較中(zhong)樞低(di)。BZ靜脈(mo)注射48小時(shi)后，從(cong)尿便(bian)排(pai)出約50%。

合成

方法1

使用如圖路線，成(cheng)環酮的這一步使用叔丁醇鉀產率更高

方法2

使用間羥基苯甲(jia)醛(quan)與2-氨(an)基乙醛(quan)構(gou)建環(huan)醇(chun)

毒理作用

BZ和阿(a)托(tuo)品、東(dong)莨菪堿的(de)毒理作用極為相(xiang)似(si)，屬解膽堿能類(lei)藥物。它(ta)能阻斷乙酰膽堿與(yu)毒蕈堿型(xing)膽堿能受體(ti)結合，從而改變或破(po)壞(huai)神經系(xi)統的(de)正常生(sheng)理功能。BZ的(de)中(zhong)樞作用比(bi)阿(a)托(tuo)品強約40倍。因此，中(zhong)毒特點主要是造(zao)成中(zhong)樞神經系(xi)統功能障礙。周圍作用的(de)強度(du)與(yu)阿(a)托(tuo)品相(xiang)似(si)。

根據化合(he)物立體(ti)(ti)構(gou)型對(dui)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)推論，認(ren)為BZ等抗膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)藥物含(han)有類(lei)似乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)的(de)(de)(de)基團和立體(ti)(ti)結(jie)構(gou)，其分子能(neng)(neng)與膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)表面(mian)結(jie)合(he)，形(xing)成牢固(gu)的(de)(de)(de)藥物受(shou)(shou)體(ti)(ti)復合(he)物，因而能(neng)(neng)有效(xiao)地阻(zu)止乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)和受(shou)(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)結(jie)合(he)。畢茲與膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)結(jie)合(he)是可逆的(de)(de)(de)，因此(ci)它(ta)對(dui)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)的(de)(de)(de)阻(zu)斷(duan)作用(yong)也是可逆的(de)(de)(de)。體(ti)(ti)內膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶能(neng)(neng)迅速分解乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)，卻不能(neng)(neng)破壞(huai)BZ，故(gu)BZ在體(ti)(ti)內代謝較慢，需時數(shu)天。使用(yong)可逆性膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶抑制(zhi)劑(ji)使乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)不被膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶破壞(huai)，聚積起來(lai)的(de)(de)(de)乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)在達到一定的(de)(de)(de)濃度(du)時，就能(neng)(neng)在受(shou)(shou)體(ti)(ti)水平上與BZ發生競爭性拮抗作用(yong)。

臨床表現

中毒癥狀

1．中(zhong)樞(shu)(shu)癥狀：中(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)經系統(tong)功能活(huo)動(dong)是受(shou)多種神(shen)經遞質的(de)協調而統(tong)一起(qi)來的(de)，BZ阻斷(duan)中(zhong)樞(shu)(shu)乙(yi)酰膽(dan)堿(jian)作(zuo)(zuo)用，從而破壞中(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)經系統(tong)功能的(de)完(wan)整性和(he)協調性，引起(qi)思維(wei)、感覺和(he)運動(dong)障(zhang)礙。其(qi)主要(yao)表現(xian)有(you)：眩(xuan)暈、嗜睡、思維(wei)活(huo)動(dong)遲(chi)緩、反應遲(chi)鈍、判斷(duan)力(li)、注意力(li)、理解(jie)力(li)和(he)短(duan)期記憶力(li)減(jian)退；當BZ作(zuo)(zuo)用達高(gao)峰時，由于(yu)大(da)腦(nao)皮層(ceng)處(chu)于(yu)深(shen)度抑制、皮層(ceng)下中(zhong)樞(shu)(shu)興(xing)奮(fen)，出(chu)現(xian)譫妄綜合征。如躁動(dong)不(bu)(bu)安、行為(wei)失常、胡言(yan)亂(luan)語(yu)、思維(wei)不(bu)(bu)連(lian)(lian)貫和(he)幻(huan)覺等。運動(dong)障(zhang)礙表現(xian)為(wei)：初期中(zhong)毒者(zhe)感覺無力(li)，隨后(hou)連(lian)(lian)很(hen)輕的(de)東西也拿不(bu)(bu)起(qi)來；甚(shen)至連(lian)(lian)自己的(de)手腳也不(bu)(bu)能抬起(qi)，言(yan)語(yu)不(bu)(bu)清(qing)；繼之(zhi)有(you)不(bu)(bu)自主活(huo)動(dong)、共濟失調、行動(dong)不(bu)(bu)穩，甚(shen)至摔(shuai)倒在地。由于(yu)起(qi)源皮層(ceng)深(shen)部(bu)的(de)錐體細胞也受(shou)到BZ的(de)阻斷(duan)作(zuo)(zuo)用，因(yin)而出(chu)現(xian)反射亢(kang)進及巴(ba)彬斯(si)基征陽性。

2．周圍(wei)癥狀：BZ與毒(du)蕈(xun)堿型膽堿能受(shou)體(ti)結合后阻斷了膽堿能神經(jing)沖動的(de)傳導，就使腎上腺素能神經(jing)沖動的(de)效(xiao)應相對加強，出現與阿托品相類似的(de)癥狀和體(ti)征：瞳(tong)孔散大、視力模糊、口(kou)干(gan)、心跳加快、皮膚干(gan)燥潮紅、體(ti)溫升高、便秘及(ji)尿潴留等(deng)。

畢(bi)茲小(xiao)劑(ji)量中毒時，主要表現為口(kou)干、心跳加快、瞳孔散(san)大、皮膚潮紅而(er)干燥、體溫(wen)升(sheng)高等外周(zhou)癥狀，并伴有頭暈(yun)、無力(li)、注意力(li)減退(tui)以至昏睡等癥狀。

中毒過程

大劑(ji)量中毒(du)的，其(qi)中毒(du)過(guo)程發展如下：

中毒后0.5～1小時，可不出(chu)現任何(he)癥(zheng)(zheng)狀。隨后出(chu)現周圍阿(a)托品樣癥(zheng)(zheng)狀，如(ru)口干(gan)、心跳(tiao)加快、皮膚(fu)潮紅等(deng)。繼(ji)而出(chu)現運動(dong)障礙及思維、感(gan)覺(jue)混亂等(deng)癥(zheng)(zheng)狀，如(ru)共濟失調(diao)、思維活動(dong)遲緩(huan)、幻視、幻覺(jue)等(deng)。

中毒后4小時達到(dao)高峰，傷員完(wan)全處(chu)于譫妄狀態，對周圍環境(jing)不能有(you)效地反應，不能執行(xing)命(ming)令和完(wan)成(cheng)任何(he)任務，中毒12小時后癥狀逐(zhu)漸減輕，2～4天可恢(hui)復正(zheng)常。

診斷

依據概要

1．中毒史：應詳細收集(ji)中毒當(dang)時(shi)的(de)情況，結(jie)合(he)戰前的(de)有(you)關情報(bao)進行分析(xi)。畢茲施放后多呈煙態(tai)，對眼和呼(hu)吸道無(wu)明(ming)顯(xian)刺激，中毒癥(zheng)狀出現(xian)較晚(wan)，有(you)一定的(de)潛伏期，可同時(shi)發現(xian)成(cheng)批癥(zheng)狀相同的(de)傷員(yuan)。

2．癥(zheng)狀特點(dian)：當(dang)中(zhong)毒(du)者出現頭暈或眩暈、不服從命令、胡(hu)言亂語、步(bu)態不穩及反常行為時，就在考慮(lv)畢茲(zi)中(zhong)毒(du)的可能(neng)性。如伴有口干、心跳加快(kuai)、體溫升高(gao)、顏面潮紅、瞳孔散(san)大(da)等癥(zheng)狀時，就應基本上判定為畢茲(zi)中(zhong)毒(du)。

3．毒(du)劑檢定：條(tiao)件允許時(shi)可(ke)對水、食(shi)物或中毒(du)者的(de)嘔吐物進行檢驗，結(jie)合防化分隊的(de)偵檢結(jie)果以(yi)明確(que)診斷。

鑒別

BZ中(zhong)毒(du)應與神經性毒(du)劑和其它失能劑如LSD等(deng)相鑒別。LSD系中(zhong)樞(shu)興奮(fen)劑，中(zhong)樞(shu)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)以興奮(fen)為(wei)主(zhu)，欣快(kuai)、傻(sha)笑(xiao)、恐怖、不安(an)、彩色幻視等(deng)；周(zhou)圍癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)有瞳孔散大、視力模糊、血壓升(sheng)高(gao)，怕冷，手掌出汗，無(wu)口干及皮膚潮紅。

預防、急救和治療

預防

1．防(fang)(fang)護與消毒(du)：防(fang)(fang)毒(du)面具很好防(fang)(fang)護效果。皮(pi)膚染(ran)(ran)毒(du)時，用(yong)肥皂水(shui)或清水(shui)洗消。條(tiao)件允許時，將傷員撤出染(ran)(ran)毒(du)區。經(jing)呼吸道(dao)中毒(du)傷員往(wang)往(wang)有一(yi)定時間(jian)的潛伏期(qi)，這(zhe)個時間(jian)可用(yong)來(lai)做救(jiu)治的準備。

2．預(yu)防(fang)中暑與限制飲水(shui)：炎熱(re)季節(jie)、氣溫(wen)超過25℃應脫去(qu)多(duo)余的衣服。如(ru)傷員體溫(wen)高達(da)39℃以(yi)上，皮膚(fu)粘膜(mo)干燥(zao)(zao)，應立即(ji)降溫(wen)，以(yi)免發生(sheng)中暑。中毒(du)傷員可能因(yin)口干舌燥(zao)(zao)要求大(da)量(liang)飲水(shui)時應適當(dang)限制，以(yi)免發生(sheng)嘔吐或因(yin)膀胱平滑肌(ji)麻痹(bi)而(er)引起的暫時性尿潴留。

3．防止誤(wu)傷(shang)(shang)和(he)誤(wu)食：加強觀察和(he)監護，取下傷(shang)(shang)員的武器和(he)能傷(shang)(shang)害人的物品，如(ru)香煙、火柴、藥(yao)品和(he)能吞食的小物品等。

急救

傷員和處于昏迷狀態，要注意維持(chi)呼吸道(dao)的通暢。取俯(fu)臥位，頭(tou)轉向一側，以免嘔吐(tu)物被(bei)吸入氣管內。對躁動不安的傷員加強監護，盡快后送治療，以免發(fa)生意外(wai)。

治療

1．抗毒(du)治療(liao)：具(ju)有中樞作用的(de)可逆性乙(yi)酰膽堿(jian)酯(zhi)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)氨(an)基甲酸(suan)酯(zhi)類(lei)藥物（毒(du)扁(bian)豆堿(jian)、解畢靈等）對畢茲及其類(lei)似物中毒(du)都有很好的(de)療(liao)效。

（1）抗毒作用(yong)：毒扁豆堿和解(jie)畢靈都是(shi)生理作用(yong)強、毒性(xing)較大的(de)可逆性(xing)膽堿酯酶(mei)抑制劑。因(yin)系(xi)叔(shu)胺鹽，能迅速透過血腦屏障，有明顯(xian)的(de)中(zhong)樞作用(yong)。藥物(wu)進入(ru)機體后與(yu)中(zhong)樞神(shen)經(jing)系(xi)統和外周(zhou)神(shen)經(jing)中(zhong)的(de)乙酰膽堿酯酶(mei)形成易(yi)于解(jie)離的(de)復合物(wu)，使酶(mei)暫時(shi)失去活力，導致乙酰膽堿蓄(xu)積(ji)，并與(yu)BZ競爭毒蕈堿樣受體，從而達到(dao)解(jie)毒效(xiao)果。

解(jie)畢靈(ling)(ling)的(de)(de)(de)毒(du)(du)性比(bi)(bi)毒(du)(du)扁豆堿(jian)(jian)小(xiao)，作(zuo)用時(shi)間(jian)比(bi)(bi)毒(du)(du)扁豆堿(jian)(jian)長。小(xiao)白鼠(shu)腹腔注射3/5LD50劑量的(de)(de)(de)解(jie)畢靈(ling)(ling)和4/5LD50劑量的(de)(de)(de)毒(du)(du)扁豆堿(jian)(jian)，測(ce)定不(bu)同時(shi)間(jian)全血膽堿(jian)(jian)酯酶活力如表(biao)16-1。從表(biao)中可看出，解(jie)畢靈(ling)(ling)對膽堿(jian)(jian)酯酶的(de)(de)(de)抑制(zhi)，其作(zuo)用強(qiang)度和持續時(shi)間(jian)都超過毒(du)(du)扁豆堿(jian)(jian)。

表16-1小鼠(shu)給藥后不同時(shi)間全(quan)血膽堿酯酶活力（%）

藥　物

劑量

（mg/kg）

給藥后時間（min）

30

60

90

120

180

240

毒扁豆堿

0.75

46

70

75

96

96

100

解畢靈

3.00

20

25

32

43

57

73

（2）臨床應用：根據病情(qing)輕重首次(ci)肌注毒(du)扁豆堿(jian)2～4mg或(huo)畢靈10～20mg，給藥后(hou)40分(fen)鐘（毒(du)扁豆堿(jian)）或(huo)1小(xiao)時(shi)（解(jie)畢靈）癥(zheng)狀(zhuang)如無明顯改(gai)(gai)善(shan)(shan)、又無明顯副(fu)作用時(shi)，可重復(fu)上述劑量。待(dai)癥(zheng)狀(zhuang)明顯改(gai)(gai)善(shan)(shan)后(hou)，如意(yi)識清楚、回(hui)答(da)切題、心率減慢接近正常水平時(shi)，可改(gai)(gai)為維持量。毒(du)扁豆堿(jian)第1～2小(xiao)時(shi)肌注1～2mg；解(jie)畢靈每3～4小(xiao)時(shi)肌注或(huo)口(kou)服10～15mg。直(zhi)至(zhi)(zhi)中毒(du)癥(zheng)狀(zhuang)基本消(xiao)失。整個療程可能需數小(xiao)時(shi)至(zhi)(zhi)數天。

毒扁豆堿(jian)過(guo)量會引起膽堿(jian)能毒性(xing)反應。給藥(yao)后如患者(zhe)出現(xian)心率(lv)不齊，血壓下降(jiang)、脈搏低于60次(ci)/分時(shi)應暫停使用(yong)。心率(lv)明顯減少或有嚴重嘔吐時(shi)可肌注(zhu)阿托品0.5mg。一般用(yong)藥(yao)過(guo)量的(de)反應常是輕微的(de)，適當減少用(yong)量或延長(chang)給藥(yao)間隔時(shi)間，則避(bi)免再(zai)次(ci)出現(xian)明顯的(de)副作用(yong)。

應(ying)當指(zhi)出的是，在(zai)畢(bi)茲(zi)中(zhong)(zhong)毒(du)早(zao)期毒(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿(jian)的效果較差，而在(zai)中(zhong)(zhong)毒(du)4小(xiao)時以后療效顯著(zhu)提(ti)高。毒(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿(jian)并(bing)不(bu)能迅速縮短(duan)畢(bi)茲(zi)的中(zhong)(zhong)毒(du)過(guo)(guo)程(cheng)，過(guo)(guo)早(zao)中(zhong)(zhong)止治(zhi)療會導(dao)致中(zhong)(zhong)毒(du)癥狀(zhuang)復發。這(zhe)是因為被毒(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿(jian)抑(yi)制的膽堿(jian)酯酶(mei)活力(li)的短(duan)時間(jian)內(nei)能自動(dong)恢(hui)復，毒(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿(jian)的半衰(shuai)期只有(you)30分鐘，因此，必須重復給藥。

新(xin)(xin)斯的明(ming)為毒扁豆的同(tong)系物，作(zuo)用亦相似，因(yin)系季(ji)銨鹽，不能透過血(xue)腦屏障，中樞作(zuo)用極弱，因(yin)此(ci)不能用新(xin)(xin)斯的明(ming)代替毒扁豆堿治療畢茲中毒。但可用以(yi)對抗周圍癥狀。

2．對癥治療

（1）躁(zao)(zao)動：中毒(du)傷員常因抗毒(du)劑量(liang)不足或膀胱過度(du)充(chong)盈(ying)，出(chu)現明(ming)顯躁(zao)(zao)動，這(zhe)(zhe)種傷員經(jing)過追加藥物(wu)劑量(liang)即可安(an)靜。但(dan)重(zhong)度(du)中毒(du)傷員可以出(chu)現極度(du)躁(zao)(zao)動，甚至(zhi)全身抽搐，這(zhe)(zhe)時即使給(gei)予(yu)大劑量(liang)的(de)對抗藥物(wu)，也(ye)不一定(ding)能夠控制癥(zheng)狀(zhuang)。此時，可酌情慎用安(an)定(ding)劑。如(ru)小劑量(liang)氯(lv)丙嗪（25mg肌注），使傷員入睡，減(jian)少(shao)體力消耗。對呼吸有明(ming)顯抑(yi)制的(de)鎮靜藥如(ru)巴比妥類、嗎(ma)啡類藥物(wu)應禁(jin)用，因為畢茲可以加強這(zhe)(zhe)些藥物(wu)對呼吸的(de)抑(yi)制。

（2）高熱(re)：由(you)于傷員(yuan)不能排汗，可(ke)能出現嚴重(zhong)高熱(re)，體(ti)溫迅(xun)速(su)上升超(chao)過41℃，處理如不及時(shi)，可(ke)導致心(xin)血(xue)管(guan)衰竭而死(si)亡。為(wei)此，應迅(xun)速(su)用(yong)冰袋(dai)、酒(jiu)精擦浴(yu)等方(fang)法降溫。同時(shi)給氧經(jing)糾正(zheng)缺氧。為(wei)糾正(zheng)酸中毒可(ke)靜(jing)脈滴(di)注5%碳酸氯鈉溶液200～400ml。應用(yong)20%甘露醇250ml靜(jing)脈滴(di)注以防腦水(shui)腫。此外可(ke)用(yong)利尿酸鈉25mg靜(jing)注預防腎功能不全(quan)。

（3）昏(hun)迷：對昏(hun)迷傷員要加強護理，防止(zhi)吸入性肺炎。同時嚴密觀(guan)察病情變化，補充體液(ye)和營(ying)養，給抗(kang)生素以防感(gan)染。

（4）尿潴留(liu)：中毒(du)后12小時(shi)如(ru)不排尿，即應檢查膀胱(guang)擴張(zhang)情況，一旦發(fa)現尿潴留(liu)，可針刺足三(san)(san)里(li)、三(san)(san)陰(yin)交、關(guan)元(yuan)，也可用(yong)新斯的明0.5～1mg或毛果蕓香(xiang)堿5～10mg皮(pi)下注(zhu)射。必要時(shi)導(dao)尿。

（5）瞳(tong)孔散大(da)：經抗毒治(zhi)療后瞳(tong)孔仍大(da)時，可用0.25%毒扁(bian)豆堿或1%毛果蕓香堿滴(di)眼(yan)。