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陳(chen)美琪在十六歲(sui)那一年，TVB正在招收(shou)電(dian)視(shi)藝(yi)員(yuan)，她報名(ming)了(le)并順利(li)錄取。她1972年從無(wu)線(xian)電(dian)視(shi)藝(yi)員(yuan)訓練(lian)班(ban)畢業(ye)后(hou)加入無(wu)線(xian)，在那里演過《絕代雙驕》、《刑(xing)事偵緝檔(dang)案》、《鑒證實錄》。

1978年從訓練(lian)班畢業(ye)，正式開始了她(ta)的(de)演藝生涯。1978年，陳美琪出演了第一部TVB116集(ji)長篇電視劇《強(qiang)人》，協同周潤(run)發而扮(ban)演香惠芝的(de)角色。

1988年(nian)在《絕(jue)代雙驕》飾冷(leng)傲的移花宮主，白(bai)衣飄飄的形象讓人(ren)難忘，與 梁朝偉、 吳(wu)岱(dai)融合作。 1989年(nian)陳(chen)美琪演繹(yi)了《連城訣》的凌(ling)霜華和1994年(nian)《方世玉與乾隆皇》的苗翠花。

1990年(nian)，陳美琪參演(yan)(yan)TVB電視劇版(ban)《奇(qi)幻(huan)人世間》飾演(yan)(yan)白蛇白素素，在劇中，白蛇顛覆了溫柔多情(qing)的形象，變為(wei)占(zhan)有欲強，為(wei)達到(dao)目的不(bu)擇手(shou)段(duan)的壞女人，悲(bei)情(qing)的角(jiao)色、矛(mao)盾的人物心理讓(rang)陳美琪的表演(yan)(yan)有很(hen)大(da)的發揮空(kong)間。

1990年12月在翡翠臺首播童年。同(tong)年出演TVB 單元劇《帝女(nv)情未了》飾周世顯。

1992年(nian)因出(chu)演《 新白(bai)娘(niang)子傳奇》，讓(rang)她紅遍內(nei)地大江南北，繼而(er)讓(rang)內(nei)地觀(guan)眾開始對她認識(shi)，成為(wei)90年(nian)代在(zai)內(nei)地走紅的(de)香港女明星(xing)之(zhi)一。陳美琪一直(zhi)被稱為(wei)“最經典(dian)的(de)青蛇”。

1994-1998年(nian)拍(pai)攝1-3部(bu) 《刑事偵輯檔案》飾高敏，1-2部(bu)《鑒證實錄》飾聶寶意。1996年(nian)拍(pai)攝《900重案追兇》，是繼小青(qing)之后看的第(di)二個鮮(xian)明、迥異的角(jiao)色。

陳美琪在1998-2007年間基本處于隱退年限(xian)。

陳美(mei)琪(qi)在事業發展高峰之際，拍完連續劇《抉擇》之后便結婚(hun)。婚(hun)后陳美(mei)琪(qi)淡(dan)出演(yan)藝界，同時(shi)報(bao)讀研修東(dong)亞大(da)學的(de)專業課(ke)程，1987年時(shi)獲得(de)工商管理碩士(shi)學位(wei)。

逐漸回(hui)歸家(jia)庭(ting)生(sheng)活的(de)陳美(mei)琪仍活躍于內(nei)地的(de)演(yan)藝圈(quan)，2004年(nian)(nian)擔任 CCTV-6嘉(jia)賓主(zhu)持。2006年(nian)(nian)7月(yue)至8月(yue)陸續在(zai)北京、上(shang)海、天津開展了《 我的(de)野(ye)蠻繼母(mu)》書籍的(de)簽售會。9月(yue)陳美(mei)琪做(zuo)客 北方網《 明星面對面》視頻訪(fang)談節(jie)目。離開TVB后，已有七(qi)、八年(nian)(nian)未(wei)曾(ceng)再拍電視劇的(de)她(ta)，10月(yue)出演(yan)了由CCTV與TVB合(he)拍的(de)紀念香港回(hui)歸十周年(nian)(nian)的(de)《 風云歲月(yue)》，扮演(yan) 佘詩曼（阿佘）的(de)“母(mu)親”衛長萍飾(shi)演(yan)角色 衛長萍。

2009年1月(yue)7日，陳美(mei)琪在上海發行個人首張唱(chang)片《 落玫戀》圓(yuan)了她多(duo)年的唱(chang)歌夢想。而歌曲(qu)《 西(xi)湖雨又風(feng)》便是(shi)要續當年《 新白(bai)娘子(zi)傳奇(qi)》之后 小(xiao)青的故事。9月(yue)世界(jie)小(xiao)姐(jie)廣東(dong)組委會正式向陳美(mei)琪發出邀請(qing)，由其擔任(ren) 世界(jie)小(xiao)姐(jie)廣東(dong)賽區總決(jue)賽評委之一。

2011年在澳門(men)大學(xue)(xue)三十(shi)周年校慶之際，因飾演(yan)《新(xin)白(bai)娘子傳(chuan)奇》“小(xiao)青”一(yi)角，而深受觀眾喜愛(ai)的(de)澳門(men)大學(xue)(xue)校友陳美琪女士將應(ying)澳門(men)大學(xue)(xue)研究生會邀(yao)請，擔任「時代大講(jiang)堂」主講(jiang)嘉賓，分享(xiang)她的(de)不平凡經(jing)歷。

2013年陳美琪、 趙雅芝以(yi)及(ji) 葉童三人以(yi)“新白組合”亮(liang)相 江蘇(su)衛(wei)視春節聯(lian)歡晚(wan)會(hui)，參加現場活動(dong)并(bing)同臺獻唱。

2015年陳美琪(qi)參演的電視(shi)劇《深(shen)宅雪》播出。

1979年(nian)陳美琪與(yu)富商馬(ma)清偉(wei)結婚，1986年(nian)與(yu)馬(ma)清偉(wei)離(li)婚。

1999年再婚嫁給美(mei)籍華商(shang)忻尚永，2008年陳(chen)美(mei)琪收(shou)(shou)養了(le)養女(nv)Lucia。同(tong)年陳(chen)美(mei)琪夫婦收(shou)(shou)養了(le)一位山西患有腦積水(shui)的(de)孤(gu)兒(er)，并為女(nv)兒(er)選擇幼兒(er)園(yuan)。