阿(a)爾(er)茨海默病(bing)(bing)(bing)(AD)是一種起病(bing)(bing)(bing)隱匿的進行性(xing)發(fa)展(zhan)的神經退行性(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)。臨(lin)床(chuang)上以(yi)記憶障礙、失(shi)語、失(shi)用、失(shi)認(ren)、視(shi)空間技能損害、執行功(gong)能障礙以(yi)及人格和行為(wei)改變等全面性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai)表現為(wei)特征,病(bing)(bing)(bing)因迄今未(wei)明。65歲(sui)以(yi)前發(fa)病(bing)(bing)(bing)者,稱早老性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai);65歲(sui)以(yi)后(hou)發(fa)病(bing)(bing)(bing)者稱老年(nian)性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai)。
2022年(nian)3月(yue),《自然(ran)》雜志子刊(kan)《自然(ran)?結構和(he)分子生物學》在線發(fa)表了(le)武漢大學人民醫院神經內科(ke)張振濤教(jiao)授和(he)特(te)聘教(jiao)授葉(xie)克(ke)強為共同通訊作者的(de)研究成果。這一(yi)研究揭示腦內Tau蛋白聚集(ji)的(de)分子機制(zhi),為阿爾茨海默病(bing)的(de)藥物研發(fa)提供了(le)新的(de)靶點。
2022年世界阿(a)爾茨海默病月的主(zhu)題是(shi)“知彼知己(ji) 早防早智——攜手向未來”。
阿爾茨海默病(AD)是老年(nian)期(qi)癡呆最常見的(de)一(yi)種類(lei)型,患者思維、記(ji)憶和獨立性(xing)(xing)會(hui)因此受(shou)損,影(ying)響生活質量以及死亡(wang),FDA說“這是一(yi)種毀滅性(xing)(xing)疾病”。
從全球來看(kan),據國際(ji)阿(a)(a)(a)爾(er)(er)(er)茨海默病協會(ADI)發布的《世界阿(a)(a)(a)爾(er)(er)(er)茨海默病2018年報告》顯示,目(mu)前全世界至少有5000萬的癡呆患者,到2050年預計(ji)將達到1.52億,其中約60%-70%為阿(a)(a)(a)爾(er)(er)(er)茨海默病患者。
阿爾(er)茲海(hai)默病的治療(liao)難點在(zai)于其發(fa)病機制(zhi)(zhi)并未完全清晰。目前,比較公認的機制(zhi)(zhi)是(shi)認為β淀(dian)粉(fen)樣(yang)(yang)蛋(dan)白(bai)(amyloid-β,Aβ)的生(sheng)成和清除(chu)失衡是(shi)神(shen)經元變性(xing)和癡呆(dai)發(fa)生(sheng)的始(shi)動(dong)因素(su),異常水平的β-淀(dian)粉(fen)樣(yang)(yang)蛋(dan)白(bai)在(zai)大腦神(shen)經元之間形成的斑塊(kuai)具有神(shen)經毒性(xing),導致(zhi)神(shen)經元變性(xing)。
該病(bing)(bing)(bing)可能是(shi)一組異質性(xing)疾病(bing)(bing)(bing),在多種因(yin)(yin)素(包括生物和社會(hui)心理因(yin)(yin)素)的作用下才發(fa)病(bing)(bing)(bing)。從研究來看,該病(bing)(bing)(bing)的可能因(yin)(yin)素和假說多達30余種,如(ru)家族(zu)史、女性(xing)、頭部外傷、低教育水(shui)平、甲(jia)狀腺病(bing)(bing)(bing)、母育齡過高或(huo)過低、病(bing)(bing)(bing)毒感染等。下列因(yin)(yin)素與(yu)該病(bing)(bing)(bing)發(fa)病(bing)(bing)(bing)有(you)關(guan):
1.家族史
絕(jue)大部分的(de)流行病(bing)學研(yan)究都(dou)提示(shi),家族史是該病(bing)的(de)危險因素。某些患者(zhe)(zhe)的(de)家屬成員中患同樣(yang)疾病(bing)者(zhe)(zhe)高于一般人群,此外還發(fa)現(xian)先天(tian)愚型患病(bing)危險性增加(jia)。進一步的(de)遺傳學研(yan)究證實,該病(bing)可能是常染色(se)體顯性基(ji)因所致。最近通過基(ji)因定(ding)位研(yan)究,發(fa)現(xian)腦內(nei)淀(dian)粉樣(yang)蛋白的(de)病(bing)理基(ji)因位于第21對(dui)染色(se)體。可見癡呆與遺傳有關是比(bi)較肯定(ding)的(de)。
先天愚型(xing)(DS)有該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)類似(si)病(bing)(bing)(bing)(bing)理改變,DS如活到(dao)成(cheng)人發生該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)幾率約(yue)為(wei)(wei)100%,已(yi)知DS致病(bing)(bing)(bing)(bing)基因(yin)(yin)位于21號染色(se)體(ti),乃引起對該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)遺(yi)(yi)傳學研究(jiu)(jiu)極大興趣。但該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)遺(yi)(yi)傳學研究(jiu)(jiu)難度大,多(duo)(duo)數研究(jiu)(jiu)者發現(xian)患(huan)(huan)者家庭成(cheng)員患(huan)(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)危(wei)險(xian)率比一(yi)(yi)般人群約(yue)高3~4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習(xi)了該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)家系(xi)研究(jiu)(jiu)資料(liao),發現(xian)家庭成(cheng)員患(huan)(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)危(wei)險(xian),父母為(wei)(wei)14.4%;同胞為(wei)(wei)3.8%~13.9%。用(yong)(yong)壽命(ming)統計分(fen)析,FAD一(yi)(yi)級親屬患(huan)(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)危(wei)險(xian)率高達50%,而對照組(zu)僅(jin)10%,這些資料(liao)支持(chi)部分(fen)發病(bing)(bing)(bing)(bing)早的(de)(de)FAD,是(shi)一(yi)(yi)組(zu)與(yu)年齡相關的(de)(de)顯性常染色(se)體(ti)顯性遺(yi)(yi)傳;文(wen)獻有一(yi)(yi)篇僅(jin)女性患(huan)(huan)病(bing)(bing)(bing)(bing)家系(xi),因(yin)(yin)甚罕(han)見可(ke)排(pai)除X-連鎖遺(yi)(yi)傳,而多(duo)(duo)數散發病(bing)(bing)(bing)(bing)例(li)可(ke)能是(shi)遺(yi)(yi)傳易感性和環(huan)境因(yin)(yin)素相互作用(yong)(yong)的(de)(de)結果。
與(yu)AD有關(guan)的(de)遺傳(chuan)學(xue)位(wei)點,已(yi)知的(de)至少有以下4個:早發型AD基(ji)因(yin)(yin)座分別(bie)位(wei)于(yu)2l、14、1號(hao)染(ran)色(se)體。相應(ying)的(de)可能(neng)致病基(ji)因(yin)(yin)為APP、S182和STM-2基(ji)因(yin)(yin)。遲發型AD基(ji)因(yin)(yin)座位(wei)于(yu)19號(hao)染(ran)色(se)體,可能(neng)致病基(ji)因(yin)(yin)為載脂蛋白E(APOE)基(ji)因(yin)(yin)。
2.一些軀體(ti)疾病(bing)
如甲狀腺(xian)疾病(bing)(bing)(bing)、免疫系統疾病(bing)(bing)(bing)、癲(dian)癇等,曾被(bei)作為(wei)(wei)該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)危(wei)險因(yin)(yin)素研究。有(you)甲狀腺(xian)功能減退史(shi)(shi)者,患該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)相對危(wei)險度高。該(gai)病(bing)(bing)(bing)發病(bing)(bing)(bing)前有(you)癲(dian)癇發作史(shi)(shi)較(jiao)多。偏頭痛或(huo)嚴重(zhong)頭痛史(shi)(shi)與該(gai)病(bing)(bing)(bing)無關(guan)(guan)。不少研究發現(xian)抑郁(yu)癥(zheng)史(shi)(shi),特別是老年(nian)期抑郁(yu)癥(zheng)史(shi)(shi)是該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)危(wei)險因(yin)(yin)素。最近的(de)(de)(de)一項病(bing)(bing)(bing)例對照研究認為(wei)(wei),除抑郁(yu)癥(zheng)外,其他功能性精神障礙如精神分裂癥(zheng)和偏執性精神病(bing)(bing)(bing)也有(you)關(guan)(guan)。曾經作為(wei)(wei)該(gai)病(bing)(bing)(bing)危(wei)險因(yin)(yin)素研究的(de)(de)(de)化學物質有(you)重(zhong)金(jin)屬鹽(yan)、有(you)機溶劑(ji)、殺蟲劑(ji)、藥品等。鋁的(de)(de)(de)作用一直令人關(guan)(guan)注,因(yin)(yin)為(wei)(wei)動物實驗顯示(shi)鋁鹽(yan)對學習和記憶有(you)影(ying)響;流行病(bing)(bing)(bing)學研究提(ti)示(shi)癡呆(dai)的(de)(de)(de)患病(bing)(bing)(bing)率(lv)與飲(yin)水中鋁的(de)(de)(de)含量有(you)關(guan)(guan)。可能由于鋁或(huo)硅等神經毒素在體內的(de)(de)(de)蓄積,加速(su)了衰(shuai)老過程(cheng)。
3.頭部外傷
頭(tou)部外傷(shang)(shang)指(zhi)伴有(you)意識(shi)障礙的頭(tou)部外傷(shang)(shang),腦外傷(shang)(shang)作為(wei)該病危(wei)險因素已有(you)較多報道。臨床和流行病學研(yan)究提示嚴重腦外傷(shang)(shang)可能是某些該病的病因之一。
4.其他
免疫系統(tong)的(de)進(jin)行性衰竭(jie)、機(ji)體(ti)解毒功能(neng)削弱及(ji)慢病毒感染(ran)等(deng),以及(ji)喪偶、獨居、經濟(ji)困難、生活顛簸等(deng)社會心(xin)理(li)因(yin)素(su)可成為發病誘因(yin)。
該病(bing)起病(bing)緩慢(man)或(huo)隱(yin)匿,病(bing)人(ren)(ren)及家(jia)人(ren)(ren)常說(shuo)不清何時起病(bing)。多見于70歲以上(男(nan)性(xing)平均73歲,女(nv)性(xing)為(wei)75歲)老人(ren)(ren),少數(shu)病(bing)人(ren)(ren)在軀體(ti)疾病(bing)、骨折或(huo)精神受到刺激后癥狀(zhuang)迅速明(ming)朗(lang)化。女(nv)性(xing)較(jiao)男(nan)性(xing)多(女(nv)∶男(nan)為(wei)3∶1)。主要表現為(wei)認知功能(neng)下(xia)降、精神癥狀(zhuang)和行(xing)為(wei)障(zhang)礙(ai)、日常生活能(neng)力(li)(li)的逐漸下(xia)降。根據(ju)認知能(neng)力(li)(li)和身體(ti)機能(neng)的惡化程(cheng)度分成三(san)個時期。
第一階段(1~3年)
為輕度(du)癡呆期(qi)。表(biao)現為記憶減(jian)退,對近事遺忘突出(chu);判斷能(neng)(neng)力下降,病(bing)人不(bu)(bu)能(neng)(neng)對事件進(jin)(jin)行(xing)分析(xi)、思考、判斷,難(nan)(nan)以處理復雜的(de)(de)問題;工作或家務勞動(dong)漫不(bu)(bu)經(jing)心(xin),不(bu)(bu)能(neng)(neng)獨立進(jin)(jin)行(xing)購物(wu)、經(jing)濟事務等,社交(jiao)困難(nan)(nan);盡(jin)管仍能(neng)(neng)做些已熟悉的(de)(de)日常工作,但對新的(de)(de)事物(wu)卻表(biao)現出(chu)茫然難(nan)(nan)解,情感(gan)淡漠,偶爾激惹,常有多疑;出(chu)現時間(jian)定(ding)向障礙,對所處的(de)(de)場(chang)所和人物(wu)能(neng)(neng)做出(chu)定(ding)向,對所處地理位置定(ding)向困難(nan)(nan),復雜結構的(de)(de)視空間(jian)能(neng)(neng)力差(cha);言語詞匯少,命名困難(nan)(nan)。
第二階段(2~10年)
為中度(du)癡呆期。表(biao)現為遠近記憶嚴重受損,簡單結構的視空(kong)間(jian)能力下降,時間(jian)、地點定向(xiang)障礙;在處(chu)理問題、辨別事物的相似點和差(cha)異點方面有嚴重損害;不(bu)(bu)能獨立進行室外活動(dong),在穿衣(yi)、個人(ren)衛生以及保(bao)持個人(ren)儀表(biao)方面需要幫(bang)助;計算不(bu)(bu)能;出現各(ge)種(zhong)神經癥狀,可(ke)見失語、失用和失認;情感由淡(dan)漠變為急躁(zao)不(bu)(bu)安,常走動(dong)不(bu)(bu)停,可(ke)見尿(niao)失禁。
第(di)三階段(8~12年)
為(wei)重度(du)癡呆期。患者(zhe)已經完全依賴照護(hu)者(zhe),嚴重記憶(yi)力喪失(shi)(shi),僅存片段的(de)記憶(yi);日常生活不能自理,大小(xiao)便失(shi)(shi)禁,呈現緘默、肢體僵直,查(cha)體可(ke)見錐體束征陽性(xing),有(you)強握、摸索和吸吮等(deng)原始反射。最終昏迷,一般死于感染等(deng)并發癥。
1.神經心理學測驗(yan)
簡易(yi)精神量表(MMSE):內容簡練,測(ce)(ce)定時間短,易(yi)被老人(ren)接(jie)受(shou),是臨床上測(ce)(ce)查本病智(zhi)能(neng)(neng)損害(hai)程(cheng)(cheng)度最常(chang)見的量表。該量表總分值數(shu)與文化教育程(cheng)(cheng)度有關,若文盲≤17分;小(xiao)學程(cheng)(cheng)度≤20分;中學程(cheng)(cheng)度≤22分;大學程(cheng)(cheng)度≤23分,則說(shuo)明存在認(ren)知(zhi)功能(neng)(neng)損害(hai)。應進一步進行詳(xiang)細神經心理(li)學測(ce)(ce)驗包括記憶力(li)、執(zhi)行功能(neng)(neng)、語言(yan)、運用和視空間能(neng)(neng)力(li)等各項認(ren)知(zhi)功能(neng)(neng)的評估(gu)。如AD評定量表認(ren)知(zhi)部分(ADAS-cog)是一個(ge)包含11個(ge)項目的認(ren)知(zhi)能(neng)(neng)力(li)成套測(ce)(ce)驗,專門用于檢(jian)測(ce)(ce)AD嚴重程(cheng)(cheng)度的變化,但主要用于臨床試驗。
日常生活(huo)能力(li)(li)評(ping)估:如(ru)日常生活(huo)能力(li)(li)評(ping)估(ADL)量(liang)(liang)表可(ke)用于評(ping)定患者日常生活(huo)功(gong)能損害(hai)程度(du)。該量(liang)(liang)表內(nei)容有兩部(bu)分(fen):一(yi)是軀體生活(huo)自(zi)(zi)理能力(li)(li)量(liang)(liang)表,即(ji)測定病人(ren)照顧自(zi)(zi)己生活(huo)的能力(li)(li)(如(ru)穿(chuan)衣(yi)、脫衣(yi)、梳頭和刷牙等);二(er)是工具(ju)使用能力(li)(li)量(liang)(liang)表,即(ji)測定病人(ren)使用日常生活(huo)工具(ju)的能力(li)(li)(如(ru)打電話、乘公(gong)共汽車、自(zi)(zi)己做飯等)。后者更(geng)易受疾病早期認(ren)知功(gong)能下(xia)降的影響。
行(xing)為和(he)(he)精神(shen)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(BPSD)的(de)(de)評(ping)(ping)估(gu):包括阿爾茨海默病(bing)(bing)行(xing)為病(bing)(bing)理評(ping)(ping)定(ding)量表(biao)(BEHAVE-AD)、神(shen)經精神(shen)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀問(wen)卷(NPI)和(he)(he)Cohen-Mansfield激越(yue)問(wen)卷(CMAI)等,常需要根據(ju)知情者(zhe)提供的(de)(de)信息基(ji)線評(ping)(ping)測,不(bu)僅發現癥(zheng)(zheng)(zheng)狀的(de)(de)有無,還能(neng)夠評(ping)(ping)價癥(zheng)(zheng)(zheng)狀頻率、嚴(yan)重(zhong)程度(du)(du)、對(dui)照料(liao)者(zhe)造成的(de)(de)負擔,重(zhong)復評(ping)(ping)估(gu)還能(neng)監測治療效果(guo)。Cornell癡(chi)呆抑(yi)郁(yu)量表(biao)(CSDD)側重(zhong)評(ping)(ping)價癡(chi)呆的(de)(de)激越(yue)和(he)(he)抑(yi)郁(yu)表(biao)現,15項老年抑(yi)郁(yu)量表(biao)可用(yong)于AD抑(yi)郁(yu)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀評(ping)(ping)價。而CSDD靈敏(min)度(du)(du)和(he)(he)特異(yi)性更(geng)高,但與癡(chi)呆的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)程度(du)(du)無關。
2.血液學檢查
主(zhu)要用于(yu)發(fa)現存在(zai)的伴隨疾病(bing)或并(bing)發(fa)癥(zheng)、發(fa)現潛在(zai)的危險因素(su)、排除其他病(bing)因所致(zhi)癡呆。包括血(xue)常規、血(xue)糖、血(xue)電解質包括血(xue)鈣、腎功能和(he)肝功能、維(wei)生素(su)B12、葉酸水平(ping)、甲狀腺素(su)等指(zhi)標。對(dui)于(yu)高危人(ren)(ren)群(qun)或提示有臨床癥(zheng)狀的人(ren)(ren)群(qun)應進行梅毒(du)、人(ren)(ren)體免(mian)疫缺陷(xian)病(bing)毒(du)、伯氏(shi)疏螺旋體血(xue)清(qing)學(xue)檢查。
3.神經影像(xiang)學檢(jian)查
結構影像(xiang)(xiang)學:用于排除(chu)其他潛在疾病和發現AD的特(te)異(yi)性影像(xiang)(xiang)學表現。
頭CT(薄(bo)層掃描(miao))和(he)MRI(冠狀(zhuang)位(wei))檢查(cha),可顯示腦皮質(zhi)萎(wei)縮明顯,特(te)(te)別(bie)是海馬(ma)及(ji)內(nei)側顳(nie)葉,支持AD的臨床診斷(duan)。與CT相比,MRI對檢測(ce)皮質(zhi)下血管改變(例如(ru)關鍵部位(wei)梗死(si))和(he)提示有(you)特(te)(te)殊疾(ji)病(如(ru)多發性(xing)(xing)硬化、進行性(xing)(xing)核上性(xing)(xing)麻痹、多系統萎(wei)縮、皮質(zhi)基底節變性(xing)(xing)、朊蛋白病、額(e)顳(nie)葉癡呆等)的改變更敏感。
功能性(xing)神(shen)經影像:如正電子(zi)(zi)掃描(miao)(miao)(PET)和單光(guang)子(zi)(zi)發射計(ji)算機斷層掃描(miao)(miao)(SPECT)可(ke)提高癡(chi)呆診斷可(ke)信度(du)。
18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描(18FDG-PET)可(ke)顯示顳(nie)頂和上顳(nie)/后顳(nie)區、后扣帶回皮質和楔前(qian)葉葡萄糖代謝降(jiang)低(di)(di),揭(jie)示AD的特(te)異性(xing)異常改變。AD晚期可(ke)見額葉代謝減低(di)(di)。18FDG-PET對AD病(bing)理學(xue)診斷的靈敏(min)度為(wei)93%,特(te)異性(xing)為(wei)63%,已成為(wei)一種(zhong)實用性(xing)較強的工具,尤其(qi)適用于(yu)AD與(yu)其(qi)他癡呆的鑒別診斷。
淀粉樣蛋(dan)白PET成像是一項非常有前景的技術,但(dan)尚未得到常規應(ying)用(yong)。
4.腦(nao)電圖(EEG)
AD的EEG表現(xian)為(wei)α波(bo)減少、θ波(bo)增(zeng)高(gao)、平均頻(pin)率降低的特征。但(dan)14%的患者(zhe)在(zai)疾病(bing)早(zao)期(qi)EEG正常。EEG用于AD的鑒別(bie)診斷,可提供朊蛋白病(bing)的早(zao)期(qi)證(zheng)據,或提示可能存在(zai)中毒(du)-代謝異常、暫(zan)時性(xing)癲癇(xian)性(xing)失憶或其他癲癇(xian)疾病(bing)。
5.腦脊液檢測
腦(nao)脊液細胞計數(shu)、蛋(dan)(dan)白(bai)質、葡萄糖(tang)和(he)蛋(dan)(dan)白(bai)電泳分析:血(xue)管炎、感(gan)染(ran)或脫髓鞘疾病(bing)疑似者(zhe)應進行檢測。快速(su)進展的癡呆患者(zhe)應行14-3-3蛋(dan)(dan)白(bai)檢查(cha),有助于(yu)朊蛋(dan)(dan)白(bai)病(bing)的診斷。
腦脊(ji)液(ye)(ye)β淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)、Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)檢測:AD患(huan)者的(de)腦脊(ji)液(ye)(ye)中β淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(Aβ42)水平(ping)下降(jiang)(由于(yu)Aβ42在腦內(nei)沉積,使得腦脊(ji)液(ye)(ye)中Aβ42含量減少),總(zong)Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)或磷酸化Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)升高(gao)。研究顯示,Aβ42診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈敏(min)(min)度(du)(du)86%,特異(yi)性(xing)90%;總(zong)Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈敏(min)(min)度(du)(du)81%,特異(yi)性(xing)90%;磷酸化Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈敏(min)(min)度(du)(du)80%和(he)特異(yi)性(xing)92%;Aβ42和(he)總(zong)Tau蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)聯合診(zhen)斷(duan)(duan)AD與(yu)對照比較的(de)靈敏(min)(min)度(du)(du)可達85%~94%,特異(yi)性(xing)為83%~100%。這(zhe)些標記物可用于(yu)支(zhi)持AD診(zhen)斷(duan)(duan),但鑒別AD與(yu)其他(ta)癡呆(dai)診(zhen)斷(duan)(duan)時特異(yi)性(xing)低(39%~90%)。尚缺乏統一的(de)檢測和(he)樣(yang)本處理(li)方法。
6.基因檢測
可為診(zhen)斷提供參考。淀粉(fen)樣蛋白前體蛋白基因(yin)(APP)、早老素1、2基因(yin)(PS1、PS2)突(tu)變在(zai)家族性早發(fa)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因(yin)檢(jian)測可作為散發(fa)性AD的參考依據(ju)。
美(mei)國(guo)國(guo)立神經病(bing)語言(yan)障礙卒中研究所AD及相(xiang)關疾病(bing)協(xie)會(NINCDS-ADRDA)規(gui)定(ding)的(de)(de)診斷標準(zhun)。可能為AD的(de)(de)診斷標準(zhun):A加(jia)上一個或(huo)(huo)多個支持性特征B、C、D或(huo)(huo)E。
核心診斷標準:
A.出現早期(qi)和顯(xian)著(zhu)的情景記憶障礙,包(bao)括以下(xia)特(te)征
1.患(huan)者(zhe)(zhe)或知(zhi)情者(zhe)(zhe)訴有超過6個(ge)月的緩慢進行性(xing)記憶減(jian)退。
2.測試(shi)發現有嚴重的(de)情景記憶(yi)損害的(de)客觀證據:主要(yao)為(wei)回憶(yi)受損,通過暗示或再認測試(shi)不(bu)能顯(xian)著改善或恢(hui)復正常。
3.在AD發病(bing)或AD進展時,情景記憶損害可與其(qi)他認知(zhi)功能改變(bian)獨立(li)或相(xiang)關。
支持性特征:
B.顳中回萎縮
使用(yong)視(shi)覺評(ping)(ping)分(fen)進(jin)行定性評(ping)(ping)定(參(can)照(zhao)特(te)定人群(qun)的年齡(ling)常模),或對感興(xing)趣(qu)區進(jin)行定量體積測定(參(can)照(zhao)特(te)定人群(qun)的年齡(ling)常模),磁共(gong)振顯(xian)示(shi)海馬、內(nei)嗅皮質、杏仁(ren)核(he)體積縮(suo)小。
C.異常的腦脊液生物標記(ji)
β淀粉樣蛋(dan)(dan)白(bai)1-42(Aβ1-42)濃(nong)度降低,總Tau蛋(dan)(dan)白(bai)濃(nong)度升高,或(huo)磷酸化(hua)Tau蛋(dan)(dan)白(bai)濃(nong)度升高,或(huo)此三者的組合。
將來發現并經驗證的生物標記。
D.PET功能神經影像(xiang)的特異性成像(xiang)
雙(shuang)側顳、頂(ding)葉(xie)葡(pu)萄糖代謝率減低。
其(qi)他經驗證的(de)配體,包括(kuo)匹茲堡復合物(wu)B或(huo)1-{6-[(2-18F-氟乙基(ji))-甲氨基(ji)]-2-萘基(ji)}-亞(ya)乙基(ji)丙二氰(18F-FDDNP)。
E.直系親屬中有明確(que)的AD相關的常染色體顯性(xing)突變。
排除標準:
病史(shi):突(tu)然發病;早期出現下列癥狀:步態(tai)障礙,癲癇發作,行為改變。
臨床表(biao)現:局灶性神(shen)經表(biao)現,包括輕偏(pian)癱(tan),感覺缺失,視野(ye)缺損;早期(qi)錐體外(wai)系(xi)癥狀。
其他內科疾病(bing),嚴重到足以(yi)引(yin)起記憶和相(xiang)關癥狀:非(fei)AD癡呆、嚴重抑郁、腦(nao)血管病(bing)、中毒和代(dai)謝異常(chang),這些還需要特(te)殊檢查。與(yu)感染性或血管性損傷相(xiang)一致的顳(nie)中回MRI的FLAIR或T2信號異常(chang)。
確診AD的標(biao)準:
如果有以下表現,即可(ke)確(que)診(zhen)AD:既有臨床又有組(zu)織病理(腦活(huo)檢或尸檢)的(de)證據,與NIA-Reagan要求的(de)AD尸檢確(que)診(zhen)標準(zhun)一致。兩方面的(de)標準(zhun)必(bi)須同時滿足。
既有臨床又有遺傳學(1號(hao)、14號(hao)或21號(hao)染色體(ti)的突變)的AD診斷(duan)證(zheng)據;兩方面(mian)的標(biao)準必須同時滿足。
1.對(dui)癥治療(liao)目的是(shi)控(kong)制伴發的精神病理(li)癥狀
(1)抗焦慮藥(yao) 如有(you)焦慮、激越、失眠(mian)(mian)癥狀(zhuang),可(ke)考(kao)慮用短(duan)效苯二氮(dan)卓(zhuo)類藥(yao),如阿普唑(zuo)侖、奧沙(sha)西泮(去(qu)甲羥(qian)安定)、勞拉(la)西泮(羅拉(la))和(he)三唑(zuo)侖(海樂神(shen))。劑(ji)量應小且不宜(yi)長期應用。警惕過度鎮靜、嗜(shi)睡、言語不清、共濟失調(diao)和(he)步(bu)態不穩(wen)等副作(zuo)用。增加白(bai)天活動有(you)時比服安眠(mian)(mian)藥(yao)更(geng)有(you)效。同(tong)時應及時處(chu)理其他(ta)可(ke)誘(you)發或加劇病人焦慮和(he)失眠(mian)(mian)的軀體病,如感染(ran)、外(wai)傷(shang)、尿(niao)潴留、便(bian)秘等。
(2)抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥 AD病人中約20%~50%有抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀(zhuang)。抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀(zhuang)較輕(qing)且歷(li)時(shi)短暫者,應先(xian)予勸導、心理(li)治療、社(she)會支持、環境改善(shan)即可(ke)(ke)緩解。必要時(shi)可(ke)(ke)加用抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥。去(qu)甲替林(lin)和地昔帕明副作(zuo)用較輕(qing),也可(ke)(ke)選用多(duo)(duo)塞(sai)平(ping)(多(duo)(duo)慮平(ping))和馬普(pu)替林(lin)。近年(nian)來我國引進了一(yi)些新型抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥,如5-羥色胺再攝取抑(yi)制劑(SSRI)帕羅西汀(ting)(賽(sai)樂特)、氟西汀(ting)(優克,百優解),口(kou)服(fu);舍曲(qu)林(lin)(左洛復(fu)),口(kou)服(fu)。這類藥的抗(kang)膽堿能(neng)和心血管副作(zuo)用一(yi)般都比三環類輕(qing)。但氟西汀(ting)半(ban)衰(shuai)期長,老(lao)年(nian)人宜慎用。
(3)抗精神病(bing)藥 有助控制病(bing)人的(de)行為紊(wen)亂、激越、攻擊性(xing)和幻覺(jue)與妄想。但(dan)應使用(yong)小(xiao)劑量(liang)(liang),并及(ji)時停藥,以防發生(sheng)毒(du)副反應。可考慮小(xiao)劑量(liang)(liang)奮(fen)乃(nai)靜口服。硫利達嗪的(de)體(ti)位低血(xue)壓和錐(zhui)體(ti)外(wai)系副作(zuo)用(yong)較氯丙嗪輕(qing),對(dui)(dui)老年(nian)病(bing)人常見的(de)焦慮、激越有幫助,是(shi)(shi)老年(nian)人常用(yong)的(de)抗精神病(bing)藥之一,但(dan)易引起心電圖改變,宜(yi)監測ECG。氟哌啶(ding)醇對(dui)(dui)鎮靜和直立性(xing)低血(xue)壓作(zuo)用(yong)較輕(qing),缺點(dian)是(shi)(shi)容易引起錐(zhui)體(ti)外(wai)系反應。
近年臨(lin)床(chuang)常用一些非(fei)典(dian)型抗精神病(bing)藥(yao)如利培酮(tong)、奧氮平等(deng),療(liao)效較好。心血管及(ji)錐體外(wai)系副作用較少,適合老(lao)年病(bing)人。
2.益(yi)智藥(yao)或(huo)改善認知功能的藥(yao)
目的在于(yu)改善(shan)認(ren)知功能,延緩疾病進(jin)展。這類(lei)藥物的研制(zhi)和開(kai)發方興(xing)未(wei)艾(ai),新藥層出不窮(qiong),對認(ren)知功能和行為都有(you)一定改善(shan),認(ren)知功能評分也(ye)有(you)所提高。按益智藥的藥理作(zuo)用可分為作(zuo)用于(yu)神經遞質的藥物、腦(nao)血管擴(kuo)張(zhang)劑、促(cu)腦(nao)代(dai)謝藥等類(lei),各類(lei)之間(jian)的作(zuo)用又互有(you)交叉。
(1)作用于(yu)神經(jing)遞質的藥(yao)物 膽(dan)堿能系統阻(zu)滯(zhi)能引起(qi)記憶、學習(xi)的減退,與正常老年的健忘癥相(xiang)似。如(ru)果加強中樞膽(dan)堿能活動,則可以改善老年人的學習(xi)記憶能力。因此(ci),膽(dan)堿能系統改變與AD的認知功(gong)能損害(hai)程度(du)密切相(xiang)關(guan),即所謂的膽(dan)堿能假說。擬膽(dan)堿治療目的是促進和維持(chi)殘存的膽(dan)堿能神經(jing)元的功(gong)能。這類藥(yao)主要用于(yu)AD的治療。
(2)腦(nao)代(dai)謝賦(fu)活藥(yao)物 此類藥(yao)物的作用較多而復(fu)雜,主(zhu)要是擴張腦(nao)血(xue)管(guan),增(zeng)加腦(nao)皮質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)對氧、葡萄糖(tang)、氨(an)基酸和(he)磷脂的利用,促進腦(nao)細(xi)(xi)胞(bao)的恢復(fu),改善(shan)功能腦(nao)細(xi)(xi)胞(bao),從而達到提高記(ji)憶力目的。
由于發病(bing)因(yin)素涉(she)及很多方面,絕(jue)不(bu)能單純的藥物治療。臨床細致科學(xue)的護理對(dui)(dui)患者行為矯正、記(ji)憶恢復有著至關重要(yao)的作用。對(dui)(dui)長期臥床者,要(yao)注(zhu)意大小便,定時(shi)翻身擦背,防止(zhi)壓(ya)瘡發生(sheng)。對(dui)(dui)興(xing)奮不(bu)安患者,應有家屬陪護,以(yi)免發生(sheng)意外。注(zhu)意患者的飲食起居,不(bu)能進食或進食困難者給予協(xie)助(zhu)或鼻飼。加(jia)強(qiang)對(dui)(dui)患者的生(sheng)活(huo)能力(li)及記(ji)憶力(li)的訓練。
2022年(nian)6月27日(ri),在第二(er)十四屆中國科協年(nian)會閉(bi)幕式上,中國科協隆重發(fa)布10個(ge)對科學發(fa)展具(ju)有導(dao)向作用(yong)的(de)前沿(yan)科學問題,其中包括“如何早期診斷無癥狀期阿(a)爾茨(ci)海(hai)默病”。
2022年7月10日消息,澳大利亞弗林德斯大學(xue)日前(qian)發布公報說(shuo),抑制(zhi)一(yi)種名為Tau蛋白的蛋白質病變,可避免對(dui)腦細胞(bao)產生毒性(xing)作用而導致記憶功能受損,這(zhe)有望(wang)成為治療阿爾茨海默病的新靶點。
2022年(nian)9月(yue)27日(ri),日(ri)本(ben)制(zhi)藥巨頭衛(wei)材(cai)公司(si)和美國(guo)生(sheng)物技術(shu)公司(si)渤健表示:3期臨(lin)床(chuang)試驗數(shu)據顯示,它(ta)們共(gong)同研(yan)發的(de)治療阿爾茨海默病(bing)藥物能夠較明顯地減緩早期患(huan)者的(de)疾(ji)病(bing)進程,達到了(le)研(yan)究主要目標(biao)。衛(wei)材(cai)計劃2023年(nian)3月(yue)底前在美國(guo)、歐洲和日(ri)本(ben)申請(qing)取得(de)藥管部門使用(yong)授權。
2022年11月(yue),南京(jing)醫(yi)科(ke)大學(xue)(xue)(xue)基礎醫(yi)學(xue)(xue)(xue)院張志遠教授(shou)課(ke)題組和陸軍(jun)軍(jun)醫(yi)大學(xue)(xue)(xue)全軍(jun)免疫(yi)學(xue)(xue)(xue)研(yan)究(jiu)所張志仁教授(shou)課(ke)題組,研(yan)究(jiu)發現(xian)了調控外周(zhou)巨噬細(xi)胞(bao)清除Aβ的(de)機制,從而為(wei)阿(a)爾茨海默病的(de)有效治(zhi)療(liao)提供了新思路。相關成果(guo)發表于(yu)《歐(ou)洲分子生物(wu)學(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)會期刊》。
2022年11月,英國(guo)卡迪(di)夫(fu)大學(Cardiff University)失智癥研(yan)究(jiu)所組成的一(yi)(yi)個(ge)國(guo)際團隊,對來自(zi)阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)(mo)病患者和(he)(he)健康人(ren)的32,000個(ge)遺(yi)傳密碼(ma)進行(xing)了比較。這(zhe)項研(yan)究(jiu)發(fa)現了一(yi)(yi)些(xie)導致阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)(mo)病發(fa)展(zhan)的新基(ji)因和(he)(he)這(zhe)些(xie)基(ji)因中的特定突(tu)變(bian)。他們在(zai)(zai) ATP8B4和(he)(he)ABCA1基(ji)因中發(fa)現了罕見(jian)的破壞性基(ji)因突(tu)變(bian),這(zhe)可能(neng)會增(zeng)加患阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)(mo)病的風險(xian)。研(yan)究(jiu)結果于近(jin)日發(fa)表在(zai)(zai)《自(zi)然-遺(yi)傳學》(Nature Genetics)雜(za)志上。研(yan)究(jiu)題目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”(外(wai)顯子組測(ce)序鑒(jian)定出 ATP8B4 和(he)(he) ABCA1 中罕見(jian)的破壞性變(bian)異是阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)(mo)病的危(wei)險(xian)因素)。
2022年11月30日(ri),香港中文大學公(gong)布,由(you)港中大醫學院領(ling)導(dao)的國際團隊(dui)成功研發全球首(shou)個(ge)人(ren)工(gong)智能(neng)系(xi)統,只(zhi)需通過分析“眼底(di)相(xiang)”(視網膜圖(tu)像)便能(neng)夠偵(zhen)測阿爾茨(ci)海默病,準(zhun)確度逾(yu)80%。
李文渝在(zai)2006年(nian)的(de)《科學(xue)》雜(za)志上發(fa)表(biao)了一篇開創性的(de)論(lun)文,首次(ci)發(fa)現了一種被稱為TDP-43蛋白聚集在(zai)額顳(nie)葉癡呆(dai)(FTLD)和漸凍癥(zheng)(ALS)中(zhong)的(de)作用。
2023年2月消(xiao)息,首(shou)都醫科大(da)學宣(xuan)武醫院神經疾(ji)病高創中心(xin)主任賈建平(ping)在國際知名(ming)阿爾(er)(er)茨海(hai)默病研究刊物(wu)上(shang)發表論(lun)文,公布了一例被臨床診斷為阿爾(er)(er)茨海(hai)默病的19歲(sui)患(huan)者——這是(shi)迄今世界(jie)上(shang)最年輕的阿爾(er)(er)茨海(hai)默病例。
2022年(nian)(nian)12月8日,羅(luo)氏宣布,其Elecsys β-Amyloid(1-42)和(he)Elecsys Phospho-Tau(181P)CSF檢測試(shi)(shi)劑(ji)盒已獲得(de)美國食(shi)品和(he)藥物(wu)管(guan)理局(FDA)的510(k)上市許可。這是2款針對正接(jie)受評估阿爾茨海默癥的55歲(sui)及(ji)以上成年(nian)(nian)患(huan)者的檢測試(shi)(shi)劑(ji)盒。
全球(qiu)多家制藥(yao)公(gong)司在阿爾(er)茲海默病(bing)治療(liao)藥(yao)物(wu)上都曾投入,但(dan)是針對β-淀粉樣蛋白的(de)(de)研究在臨(lin)(lin)床(chuang)試驗環節就已經出局(ju),如2012年,輝瑞、強生等宣(xuan)布停(ting)止阿爾(er)茨海默癥(zheng)藥(yao)物(wu)Bapinuezumab的(de)(de)研發(fa);2018年6月,禮來宣(xuan)布,其和阿斯利康公(gong)司正在停(ting)止口服β分泌酶(mei)裂解酶(mei)(BACE)抑制劑Lanabecestat治療(liao)阿爾(er)茨海默病(bing)的(de)(de)全球(qiu)3期臨(lin)(lin)床(chuang)試驗。
在阿杜那單抗(kang)之(zhi)前,已經獲批的(de)幾款(kuan)藥物僅僅是緩解(jie)阿爾茲海默(mo)病的(de)癥(zheng)狀,包括多奈哌(pai)齊、卡(ka)巴拉汀(ting)、加蘭他(ta)敏(min)、美(mei)金剛(gang)以及(ji)多奈哌(pai)齊+美(mei)金剛(gang)復方(fang)制(zhi)劑(ji)。
Aduhelm(aducanumab,阿杜(du)那單(dan)抗(kang))治療阿爾(er)茨海默(mo)病患者,這是自2003年以來首個獲批用于阿爾(er)茨海默(mo)病的新型療法(fa)。
九(jiu)期(qi)一(甘(gan)露特鈉膠囊),2019年中(zhong)國國家藥品監督管理局有條件(jian)批準了(le)甘(gan)露特鈉膠囊(商品名“九(jiu)期(qi)一”)上市注冊申請(qing)。
侖卡(ka)奈單抗(lecanemab),這是(shi)美國(guo)食品藥品管理局(FDA)2023年(nian)1月批準的有史以來第二種(zhong)治(zhi)療阿爾茨海默(mo)病的藥物。