神(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)是兒(er)童(tong)(tong)最(zui)常(chang)見的(de)(de)顱外腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu),是嬰(ying)幼(you)兒(er)最(zui)常(chang)見的(de)(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)。有(you)將近一(yi)半的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)發(fa)(fa)生在2歲(sui)以(yi)內(nei)的(de)(de)嬰(ying)幼(you)兒(er)。神(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)約占6-10%的(de)(de)兒(er)童(tong)(tong)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu),15%的(de)(de)兒(er)童(tong)(tong)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)死(si)亡率(lv)。對于(yu)4歲(sui)以(yi)下兒(er)童(tong)(tong),每一(yi)百(bai)萬人(ren)口(kou)的(de)(de)死(si)亡率(lv)為(wei)(wei)10;對于(yu)4-9歲(sui)兒(er)童(tong)(tong),每一(yi)百(bai)萬人(ren)口(kou)的(de)(de)死(si)亡率(lv)為(wei)(wei)4例。神(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)屬(shu)于(yu)神(shen)經(jing)(jing)(jing)內(nei)分泌性(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu),可(ke)(ke)以(yi)起源于(yu)交感神(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)統的(de)(de)任意神(shen)經(jing)(jing)(jing)脊部(bu)位(wei)(wei)。其(qi)最(zui)常(chang)見的(de)(de)發(fa)(fa)生部(bu)位(wei)(wei)是腎上腺,但也(ye)可(ke)(ke)以(yi)發(fa)(fa)生在頸部(bu)、胸部(bu)、腹部(bu)以(yi)及盆(pen)腔的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)(jing)組(zu)織。目(mu)前已知有(you)少數幾種人(ren)類腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu),可(ke)(ke)自發(fa)(fa)性(xing)地從未分化的(de)(de)惡性(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)退變為(wei)(wei)完全良(liang)性(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)。神(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)就屬(shu)于(yu)其(qi)中之一(yi)。
不(bu)同(tong)(tong)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)預后(hou)差別很大,也即神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)間存在廣泛的腫瘤(liu)(liu)異質性。根(gen)據高(gao)危(wei)因(yin)素(su)的不(bu)同(tong)(tong),神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)可以分為低危(wei)組(zu)、中危(wei)組(zu)和高(gao)危(wei)組(zu)。對于(yu)低危(wei)組(zu)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(最常(chang)見于(yu)嬰幼兒),靠單純的觀(guan)察或者(zhe)是手(shou)術治療往(wang)往(wang)可以取得(de)很好的效果(guo);但是高(gao)危(wei)組(zu)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患(huan)(huan)(huan)者(zhe),即使(shi)綜合(he)各種(zhong)強化的治療方案,預后(hou)仍然不(bu)理想。嗅溝神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)一般(ban)被認為起(qi)源(yuan)于(yu)嗅神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)上皮;其分類至(zhi)今尚存有(you)爭(zheng)議。因(yin)為其不(bu)屬(shu)于(yu)交感神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統,所(suo)以嗅溝神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)應(ying)屬(shu)于(yu)獨(du)立的一類腫瘤(liu)(liu),與下文所(suo)述的神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)相混淆有(you)所(suo)不(bu)同(tong)(tong)。
神經母(mu)細胞瘤的(de)初發癥狀不典型,因(yin)此在早期(qi)診斷有(you)所困難。比(bi)較常見的(de)癥狀包(bao)括疲乏,食(shi)欲(yu)減退,發燒(shao)以及(ji)關(guan)節疼痛。腫瘤所導致的(de)癥狀取決于腫瘤所處的(de)器(qi)官以及(ji)是否發生轉移。
腹(fu)腔(qiang)的(de)神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)一(yi)般(ban)表(biao)(biao)現(xian)為腹(fu)部(bu)(bu)膨(peng)隆以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)便秘;胸(xiong)腔(qiang)神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)一(yi)般(ban)表(biao)(biao)現(xian)為呼吸困(kun)難(nan);脊(ji)髓(sui)神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)一(yi)般(ban)表(biao)(biao)現(xian)為軀干與肢(zhi)體力量(liang)減退,患(huan)者往往會有(you)站立、行走等困(kun)難(nan);腿部(bu)(bu)以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)髖部(bu)(bu)等骨頭的(de)神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)表(biao)(biao)現(xian)為骨痛以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)跛行;骨髓(sui)的(de)破(po)壞可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)使患(huan)者由于貧(pin)血(xue)所導(dao)致(zhi)的(de)皮(pi)膚蒼白(bai)。大部(bu)(bu)分(fen)(fen)神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)(50-60%)在出現(xian)臨床(chuang)表(biao)(biao)現(xian)前,已(yi)發生廣泛轉(zhuan)移。原發神(shen)經(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)最(zui)常見的(de)發生部(bu)(bu)位(wei)為腎上腺(約占(zhan)(zhan)(zhan)40%);其他原發器官包括(kuo)頸部(bu)(bu)(1%),胸(xiong)腔(qiang)(19%),腹(fu)腔(qiang)(30%),以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)盆(pen)腔(qiang)(1%)。另有(you)一(yi)些罕(han)見的(de)病(bing)例,找不(bu)到(dao)原發病(bing)灶(zao)。罕(han)見但具有(you)特(te)征性的(de)臨床(chuang)表(biao)(biao)現(xian)包括(kuo)脊(ji)髓(sui)橫斷性病(bing)變(脊(ji)髓(sui)壓迫,占(zhan)(zhan)(zhan)5%),頑固(gu)性腹(fu)瀉(腫瘤(liu)分(fen)(fen)泌血(xue)管活性腸肽,占(zhan)(zhan)(zhan)4%),霍納綜合征(頸部(bu)(bu)腫瘤(liu),占(zhan)(zhan)(zhan)2.4%),共濟失(shi)調(腫瘤(liu)的(de)旁(pang)分(fen)(fen)泌所致(zhi),占(zhan)(zhan)(zhan)1.3%),以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)高血(xue)壓(腎動脈受(shou)壓或者是兒茶酚胺分(fen)(fen)泌,占(zhan)(zhan)(zhan)1.3%)。
目(mu)前關于神(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)真正(zheng)的病因(yin)尚不清(qing)楚(chu)。一(yi)些遺(yi)傳易感因(yin)素被(bei)發(fa)現與神(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)的發(fa)病相(xiang)關。家族(zu)型(xing)神(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)被(bei)證明(ming)與間(jian)變淋巴(ba)瘤(liu)激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的體細(xi)(xi)胞(bao)突變(somatic mutation)所(suo)導致。此外,在神(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)還發(fa)現有許(xu)多分(fen)子突變。N-myc基(ji)因(yin)的擴(kuo)(kuo)增突變在神(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)也很常見。其擴(kuo)(kuo)增類型(xing)呈雙向分(fen)布(bu):在一(yi)個極端(duan)為(wei)3-10倍擴(kuo)(kuo)增,在另(ling)一(yi)個極端(duan)為(wei)100-300倍擴(kuo)(kuo)增。N-myc基(ji)因(yin)的擴(kuo)(kuo)增突變往往與腫瘤(liu)的擴(kuo)(kuo)散相(xiang)關。LMO1基(ji)因(yin)被(bei)證明(ming)與腫瘤(liu)的惡性程度相(xiang)關。
由于神(shen)經(jing)母細胞(bao)瘤往往發生于嬰幼兒(er),因此有許多研究集中調查(cha)環(huan)境危(wei)險因素對(dui)懷(huai)孕(yun)以及孕(yun)期的(de)影響。例(li)如懷(huai)孕(yun)期間的(de)是否接觸化學(xue)危(wei)險品、吸煙、飲酒、藥物、感(gan)染等。但是,這些(xie)研究尚未有明確(que)的(de)結果(guo)。
最終的(de)(de)(de)診(zhen)斷依賴于(yu)術后的(de)(de)(de)病理,但(dan)同時也(ye)要綜合考慮患(huan)者的(de)(de)(de)臨(lin)床表(biao)現以(yi)及(ji)其他的(de)(de)(de)輔助檢查結果。
將近90%的神經母細胞瘤(liu)患者,其(qi)血(xue)液(ye)或尿液(ye)里兒茶(cha)酚胺(an)及其(qi)代謝產物(多巴胺(an),高香草(cao)酸(suan)、香草(cao)扁桃酸(suan))的濃度較正常人群有(you)顯著升(sheng)高。
另外一個檢測神(shen)經母細胞(bao)瘤(liu)的(de)手段(duan)(duan)是間位(wei)腆(tian)代芐(xia)胍(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)掃描。該檢查的(de)分子(zi)機(ji)理為(wei),間位(wei)腆(tian)代芐(xia)胍是去甲(jia)腎上腺素的(de)功能類似物(analog),并可(ke)(ke)被交感神(shen)經元所攝取(qu)。當間位(wei)腆(tian)代芐(xia)胍與(yu)放射性(xing)(xing)物質如碘(dian)(dian)-131或者是碘(dian)(dian)-123耦聯后,即可(ke)(ke)作為(wei)放射性(xing)(xing)藥(yao)物而用于(yu)神(shen)經母細胞(bao)瘤(liu)的(de)診斷以(yi)及療(liao)效監測。碘(dian)(dian)-123的(de)半衰(shuai)期(qi)為(wei)13小時(shi),常作為(wei)檢測的(de)優選手段(duan)(duan);碘(dian)(dian)-131的(de)半衰(shuai)期(qi)為(wei)8天,其在大劑量使用時(shi),可(ke)(ke)作為(wei)治療(liao)復發以(yi)及頑固(gu)性(xing)(xing)神(shen)經母細胞(bao)瘤(liu)。
顯微(wei)鏡下,神(shen)(shen)(shen)經母細(xi)胞(bao)瘤呈現為藍染(ran)的小圓形細(xi)胞(bao),菊(ju)花形排列。腫瘤細(xi)胞(bao)圍(wei)繞神(shen)(shen)(shen)經氈(neuropil)呈菊(ju)花形排列,與其他的腫瘤(如視神(shen)(shen)(shen)經母細(xi)胞(bao)瘤)圍(wei)繞血(xue)管呈菊(ju)花形排列有所不同。其他還有一些(xie)神(shen)(shen)(shen)經母細(xi)胞(bao)瘤所特(te)異的免疫組化(hua)染(ran)色(se),用以與其他腫瘤(尤因肉(rou)瘤,淋巴瘤等)進行鑒別診斷。
國際神(shen)經母細(xi)胞瘤分期(qi)(qi)系統(International Neuroblastoma Staging System,INSS)于1986年(nian)建立并(bing)于1988年(nian)進(jin)行修訂。該系統基于腫瘤的原發器官以及轉移情況進(jin)行分期(qi)(qi)。
1期:局限于原(yuan)發(fa)器官,無轉移(yi)灶;
2A期:次全(quan)切除的(de)單側腫(zhong)瘤;同側以(yi)及對側淋巴結明確無轉移;
2B期(qi):次(ci)全切除(chu)或者是全切除(chu)單側(ce)腫(zhong)瘤;同(tong)側(ce)淋巴(ba)結有明(ming)確轉移,而(er)對側(ce)淋巴(ba)結明(ming)確無轉移;
3期:腫(zhong)瘤(liu)跨中(zhong)線(xian)侵襲,伴隨(sui)或(huo)未伴隨(sui)局(ju)部淋巴結(jie)(jie)轉移;或(huo)者(zhe)是單(dan)側(ce)腫(zhong)瘤(liu)伴有(you)對側(ce)淋巴結(jie)(jie)轉移;或(huo)者(zhe)是跨中(zhong)線(xian)生長的腫(zhong)瘤(liu)并伴有(you)雙側(ce)淋巴結(jie)(jie)轉移;
4期:腫瘤(liu)播散到遠處淋巴結,骨髓,肝(gan)臟,或者是其他器官(guan)(除4S期所定義的器官(guan)之外(wai))。
4S期:小于1歲患兒(er);腫(zhong)瘤(liu)局限于原發(fa)器(qi)官;腫(zhong)瘤(liu)擴散局限于肝臟(zang),皮膚,或者(zhe)是骨髓(sui)(腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)少于10%的(de)骨髓(sui)有核(he)細胞(bao))。
始(shi)于(yu)2005年(nian),全(quan)球幾個(ge)主要的(de)(de)(de)(de)兒童腫瘤研究(jiu)協作(zuo)組,開(kai)始(shi)就1990年(nian)至2002年(nian)間在歐洲、日本、美國、加拿大以及澳大利亞(ya)地(di)區收治的(de)(de)(de)(de)8800例神經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤進行(xing)回顧性比對(dui)研究(jiu)。根據(ju)(ju)該回顧性研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)結果,神經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤根據(ju)(ju)風險程(cheng)度(du)的(de)(de)(de)(de)不同,進行(xing)重新(xin)分期(INRGSS)。該回顧性研究(jiu)發現,12-18個(ge)月(yue)的(de)(de)(de)(de)神經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤患兒具(ju)有良(liang)好的(de)(de)(de)(de)預后;據(ju)(ju)此,新(xin)的(de)(de)(de)(de)分類體(ti)系(xi)將(jiang)不具(ju)有N-myc突變的(de)(de)(de)(de)12-18個(ge)月(yue)患兒從以前的(de)(de)(de)(de)高危(wei)組,重新(xin)劃分至中危(wei)組。該風險分類體(ti)系(xi)具(ju)體(ti)如下(xia):
L1期(qi):病灶局(ju)限且無(wu)影像學確定(ding)的危險因素(su);
L2期:病灶局限但具有影像(xiang)學確定的危險因素;
M期:病灶發生轉移;
MS期:病灶(zao)發生特異性轉(zhuan)移(yi)(同上述的4S期);
新(xin)的風險分層(ceng)體系將(jiang)基于(yu)新(xin)的INRGSS分期體系、發病年(nian)齡(ling)、腫瘤(liu)級別、N-myc擴增狀態、11q染色體不(bu)均(jun)衡(heng)突變(bian)以(yi)及多核型因(yin)素,將(jiang)神經(jing)母細胞瘤(liu)患(huan)者分為:極低(di)危(wei)組(zu)、低(di)危(wei)組(zu)、中危(wei)組(zu)以(yi)及高危(wei)組(zu)。
根(gen)據上述風(feng)險分層,治療(liao)也相應有(you)所不同:
允許進(jin)行(xing)觀察,并待疾病進(jin)展或(huo)者有變化后才進(jin)行(xing)干(gan)預;或(huo)者進(jin)行(xing)手術治療,且(qie)往(wang)往(wang)可(ke)以治愈(yu)。
手術切除并輔以化療。
大劑量(liang)化療(liao),手術(shu)切(qie)除,放療(liao),骨髓/造(zao)血干細胞移(yi)植,基于13-順維(wei)甲酸(suan)的(de)生物治(zhi)療(liao),以及基于粒細胞集(ji)落刺激生物因子(zi)與白介素(su)2的(de)免疫治(zhi)療(liao)。
經治(zhi)療后,低危組(zu)(zu)患(huan)者治(zhi)愈(yu)(yu)率超過90%,中危組(zu)(zu)患(huan)者治(zhi)愈(yu)(yu)率介于70-90%之間。然(ran)而(er),高危組(zu)(zu)患(huan)者的(de)治(zhi)愈(yu)(yu)率僅為30%左右。近年(nian)來,隨著(zhu)免疫治(zhi)療以及新(xin)藥物的(de)出現,高危組(zu)(zu)患(huan)者的(de)預后有(you)了一定的(de)提(ti)高。