珠(zhu)蛋(dan)白生成(cheng)障(zhang)礙性(xing)(xing)(xing)貧(pin)(pin)血原名地中(zhong)(zhong)海貧(pin)(pin)血又(you)稱(cheng)海洋性(xing)(xing)(xing)貧(pin)(pin)血,是一(yi)組遺傳(chuan)性(xing)(xing)(xing)溶血性(xing)(xing)(xing)貧(pin)(pin)血疾病(bing)。由于(yu)遺傳(chuan)的(de)(de)基(ji)因缺(que)陷致(zhi)使血紅蛋(dan)白中(zhong)(zhong)一(yi)種(zhong)或一(yi)種(zhong)以上珠(zhu)蛋(dan)白鏈合成(cheng)缺(que)如或不(bu)足所導致(zhi)的(de)(de)貧(pin)(pin)血或病(bing)理狀態。緣(yuan)于(yu)基(ji)因缺(que)陷的(de)(de)復雜性(xing)(xing)(xing)與多樣性(xing)(xing)(xing),使缺(que)乏的(de)(de)珠(zhu)蛋(dan)白鏈類型、數量及臨床癥狀變異性(xing)(xing)(xing)較大(da)。根據所缺(que)乏的(de)(de)珠(zhu)蛋(dan)白鏈種(zhong)類及缺(que)乏程(cheng)度予以命名和分類。
本病廣(guang)泛分布(bu)于世界許多地區(qu),東南亞即(ji)為高發區(qu)之一(yi)。我國廣(guang)東、廣(guang)西、四(si)川多見(jian),長江以南各省區(qu)有(you)散發病例,北方則少見(jian)。
珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)鏈(lian)(lian)的(de)分子結(jie)構及合(he)成(cheng)是由基(ji)(ji)因(yin)決(jue)定的(de)。γ、δ、ε和(he)β珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)基(ji)(ji)因(yin)組成(cheng)“β基(ji)(ji)因(yin)族(zu)”,ζ和(he)α珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)組成(cheng)“α基(ji)(ji)因(yin)族(zu)”。正常人自父母雙方各(ge)(ge)繼承2個α珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)基(ji)(ji)因(yin)(αα/αα)合(he)成(cheng)足夠的(de)α珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)鏈(lian)(lian);自父母雙方各(ge)(ge)繼承1個β珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)基(ji)(ji)因(yin)合(he)成(cheng)足夠的(de)β珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)鏈(lian)(lian)。由于珠(zhu)(zhu)蛋(dan)白(bai)基(ji)(ji)因(yin)的(de)缺失或點突(tu)變,肽鏈(lian)(lian)合(he)成(cheng)障礙導致發病。地中海(hai)貧(pin)血分為(wei)α型、β型、δβ型和(he)δ型4種,其中以β和(he)α地中海(hai)貧(pin)血較為(wei)常見(jian)。
1.β珠蛋白生(sheng)成(cheng)障(zhang)礙性貧血(β地中(zhong)海貧血)
β珠蛋白生成障礙性貧(pin)血(簡稱β地貧(pin))的(de)發生的(de)分子病理相當復(fu)雜,已知有100種以上的(de)β基因突(tu)(tu)變,主要是由于基因的(de)點突(tu)(tu)變,少數為基因缺失(shi)。
2.α珠蛋白生成障(zhang)礙性(xing)貧血(α地中海貧血)
大(da)多數α珠(zhu)蛋白生成(cheng)障(zhang)礙性貧血(地(di)中海貧血)(簡稱(cheng)α地(di)貧)是由(you)于α珠(zhu)蛋白基(ji)因的缺(que)失(shi)所致(zhi),少數由(you)基(ji)因點突(tu)變造(zao)(zao)成(cheng)。白基(ji)因的缺(que)失(shi)所致(zhi),少數由(you)基(ji)因點突(tu)變造(zao)(zao)成(cheng)。
根據病情輕重(zhong)的不同,分為以下3型。
1.重型
出(chu)生(sheng)數(shu)日即出(chu)現貧血、肝脾腫大進行性加重,黃疸,并(bing)有發育不良,其(qi)特(te)殊表現有:頭(tou)大、眼距(ju)增寬(kuan)、馬(ma)鞍鼻、前額突(tu)(tu)出(chu)、兩頰(jia)突(tu)(tu)出(chu),其(qi)典型(xing)的表現是臀狀頭(tou),長骨(gu)可骨(gu)折。骨(gu)骼(ge)改變(bian)是骨(gu)髓造血功能亢進、骨(gu)髓腔變(bian)寬(kuan)、皮質變(bian)薄(bo)所致。少數(shu)患(huan)者在肋(lei)骨(gu)及脊(ji)椎之間發生(sheng)胸腔腫塊,亦可見膽石癥、下肢潰瘍。
2.中間型
輕度至(zhi)中(zhong)度貧血,患者大多可(ke)存活至(zhi)成年。
3.輕型
輕(qing)度貧血或無癥狀,一般在調查家族史時發(fa)現。
1.β珠蛋白生(sheng)成障礙(ai)性貧血(地中海貧血)
(1)重型(xing) 外(wai)周(zhou)血(xue)象呈小細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)低(di)色素(su)性貧血(xue),紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)大小不等,中央淺染區擴大,出現(xian)異形(xing)、靶形(xing)、碎片紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和有核紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、點彩紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、嗜多(duo)染性紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、豪(hao)-周(zhou)氏小體等;網織紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)正常或增(zeng)(zeng)高。骨(gu)(gu)髓象呈紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)系統增(zeng)(zeng)生明顯活躍,以中、晚(wan)幼紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)占多(duo)數,成熟(shu)紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)改變與外(wai)周(zhou)血(xue)相同。紅(hong)(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)滲(shen)透脆性明顯減低(di)。HbF含(han)量明顯增(zeng)(zeng)高,大多(duo)>0.40,這是診斷重型(xing)β地貧的(de)重要依(yi)據(ju)。顱(lu)骨(gu)(gu)X線片可見顱(lu)骨(gu)(gu)內外(wai)板(ban)變薄,板(ban)障增(zeng)(zeng)寬,在骨(gu)(gu)皮質(zhi)間出現(xian)垂直短發樣骨(gu)(gu)刺(ci)。
(2)輕型 成熟(shu)紅(hong)細胞(bao)有輕度(du)形態改變,紅(hong)細胞(bao)滲透(tou)脆(cui)性正常(chang)或(huo)減低,血紅(hong)蛋白電泳顯示HbA2含量增高(gao)(0.035~0.060),這(zhe)是本型的特點。HbF含量正常(chang)。
(3)中間型 外(wai)周血象和骨髓象的改變如(ru)重型,紅細胞(bao)滲(shen)透脆(cui)性減(jian)低,HbF含量為0.40~0.80,HbA2含量正常或增高。
2.α珠蛋白生成障礙性貧血(xue)(地中(zhong)海貧血(xue))
(1)靜止型 紅(hong)細胞形(xing)態正常,出生(sheng)時臍(qi)帶血(xue)中Hb Bart's含量為0.01~0.02,但3個月后即消失。
(2)輕(qing)型(xing) 紅細胞形(xing)態(tai)有輕(qing)度改變,如大小不(bu)等、中央淺染、異形(xing)等;紅紐胞滲透脆性(xing)降低;變性(xing)珠蛋(dan)白小體陽性(xing);HbA2和HbF含量正常或(huo)稍低。患兒臍(qi)血Hb Bart's含量為(wei)0.034~0.140,于生后6個月時完全消失(shi)。
(3)中(zhong)間型(xing)(xing) 外(wai)周血象和骨(gu)髓(sui)象的改變類似重型(xing)(xing)β地貧;紅(hong)細(xi)胞滲透脆性減低;變性珠蛋白小(xiao)體陽(yang)性;HbA2及HbF含量正常。出生時血液中(zhong)含有約0.25Hb Bart's及少量HbH;隨年(nian)齡增長,HbH逐漸取代HbBart's,其含量為0.024~0.44。包涵(han)體生成(cheng)試驗(yan)陽(yang)性。
(4)重型(xing) 外周血成熟紅(hong)細(xi)胞形態改變如重型(xing)β地貧,有(you)核(he)紅(hong)細(xi)胞計數(shu)和(he)網織紅(hong)細(xi)胞計數(shu)明顯(xian)增高。血紅(hong)蛋白中幾乎全是Hb Bart's,或同時有(you)少量HbH,無(wu)HbA、HbA2和(he)HbF。
根據(ju)臨(lin)床特點和實驗(yan)室檢查,結合陽性(xing)家族史,一般可(ke)作(zuo)出診斷(duan)(duan)。有條(tiao)件(jian)時可(ke)作(zuo)基因診斷(duan)(duan)。
對于(yu)(yu)少見(jian)類(lei)型和(he)各(ge)種類(lei)型重疊(die)所致的(de)復(fu)合體則非常(chang)復(fu)雜,臨床(chuang)表現各(ge)異,僅(jin)根(gen)據(ju)臨床(chuang)特(te)點和(he)常(chang)規實驗(yan)室(shi)血(xue)(xue)液學(xue)檢(jian)查(cha)是無法診斷的(de)。而且由于(yu)(yu)基(ji)因調(diao)控水平(ping)的(de)差異,相同基(ji)因突變類(lei)型的(de)患(huan)者不(bu)(bu)一(yi)定(ding)(ding)有相同的(de)臨床(chuang)表現。血(xue)(xue)紅蛋白電泳檢(jian)查(cha)是診斷本病的(de)必備條(tiao)件,但輸(shu)血(xue)(xue)治療后的(de)血(xue)(xue)液學(xue)檢(jian)查(cha)會與實際結果(guo)有所不(bu)(bu)同。所以(yi)進(jin)行遺(yi)傳學(xue)和(he)分子生物學(xue)檢(jian)查(cha)才能最后確診。遺(yi)傳學(xue)檢(jian)查(cha)可確定(ding)(ding)為(wei)純合子、雜合子以(yi)及(ji)雙重雜合子等(deng)。
應與缺鐵性(xing)貧(pin)血、傳(chuan)染性(xing)肝(gan)炎或肝(gan)硬化(hua)等疾病鑒別(bie)。
輕型地貧無需特殊(shu)治療(liao)(liao)。中間型和重(zhong)型地貧應(ying)采取下(xia)列(lie)一種(zhong)或(huo)數種(zhong)方法(fa)給予治療(liao)(liao)。輸血和去鐵治療(liao)(liao),在目前仍是(shi)重(zhong)要治療(liao)(liao)方法(fa)之一。
1.一般治療
注意休息和營(ying)養,積極預防(fang)感染(ran)。適當(dang)補充葉酸和維生素B12。
2.紅細胞輸注
輸血是(shi)治(zhi)療本(ben)病的主(zhu)要措(cuo)施,最(zui)好輸入(ru)洗滌紅細胞(bao),以避(bi)免輸血反(fan)應。少(shao)量輸注(zhu)法(fa)(fa)僅適用于(yu)中間(jian)型α和β地(di)貧,不主(zhu)張用于(yu)重(zhong)型β地(di)貧。對于(yu)重(zhong)型β地(di)貧應從(cong)早期(qi)開始給(gei)予中、高(gao)量輸血,以使患(huan)(huan)兒(er)生長發育接近正(zheng)常和防止骨骼病變。其方法(fa)(fa)是(shi):先反(fan)復輸注(zhu)濃(nong)縮紅細胞(bao),使患(huan)(huan)兒(er)血紅蛋(dan)白含量達120~150g/L;然后每隔2~4周(zhou)輸注(zhu)濃(nong)縮紅細胞(bao)10~15ml/kg,使血紅蛋(dan)白含量維持(chi)在(zai)90~105g/L以上。但本(ben)法(fa)(fa)容易導致含鐵(tie)血黃素沉著癥,故(gu)應同(tong)時給(gei)予鐵(tie)螯合劑治(zhi)療。
3.鐵螯合劑
常用(yong)(yong)(yong)去(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)(an),可(ke)(ke)以增加鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)從(cong)尿液和糞便排(pai)出,但不能阻止胃腸道對鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)的吸收。通(tong)常在規(gui)則輸注紅細胞(bao)1年或(huo)10~20單位(wei)后進行鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)負(fu)荷評估,如有鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)超負(fu)荷則開始應用(yong)(yong)(yong)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)螯合(he)劑(ji)。去(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)(an),每(mei)(mei)晚1次連續皮下注射12小時,或(huo)加入(ru)等滲葡(pu)萄糖(tang)液中靜滴(di)8~12小時;每(mei)(mei)周5~7天,長(chang)(chang)期應用(yong)(yong)(yong)。或(huo)加入(ru)紅細胞(bao)懸液中緩慢輸注。去(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)(an)副作用(yong)(yong)(yong)不大,偶(ou)見(jian)過敏反應,長(chang)(chang)期使角(jiao)偶(ou)可(ke)(ke)致白內障和長(chang)(chang)骨發育障礙,劑(ji)量過大可(ke)(ke)引起視力(li)和聽(ting)覺減退。維(wei)生素C與(yu)螯合(he)劑(ji)聯合(he)應用(yong)(yong)(yong)可(ke)(ke)加強去(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)(an)從(cong)尿中排(pai)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)(tie)的作用(yong)(yong)(yong)。
4.脾切除
脾(pi)切除對血紅蛋白H病和中間(jian)型(xing)β地貧(pin)(pin)的療(liao)效較好,對重型(xing)β地貧(pin)(pin)效果(guo)差。脾(pi)切除可致(zhi)免(mian)疫(yi)功能(neng)減弱,應在5~6歲以(yi)后施行并嚴(yan)格掌握(wo)適(shi)應證(zheng)。
5.造(zao)血干細胞移植異基因
造(zao)血干細胞(bao)移植是目前能根(gen)治重型(xing)β地(di)貧的(de)方法。如有HLA相配的(de)造(zao)血干細胞(bao)供者,應作(zuo)為治療重型(xing)β地(di)貧的(de)首選方法。
6.基(ji)因活(huo)化治(zhi)療
應用化學藥物(wu)(wu)可增加γ基因表達(da)或減少α基因表達(da),以改善β地貧的癥狀(zhuang),已(yi)用于臨(lin)床的藥物(wu)(wu)有羥(經)基脲(niao)、5-氮雜胞(bao)苷(gan)(5~AZC)、阿糖胞(bao)苷(gan)、馬利蘭、異(yi)煙肼等,目前正在(zai)研究中。
一(yi)般來說,如果兩名屬同一(yi)類型(xing)(xing)的(de)地中(zhong)(zhong)海貧(pin)(pin)血患(huan)(huan)者(zhe)結合,便(bian)有機會生下重(zhong)型(xing)(xing)貧(pin)(pin)血患(huan)(huan)者(zhe)。要想有效預(yu)(yu)防本(ben)病,需抽血進行肽鏈檢測和基(ji)因分析,若證實本(ben)身和配偶同屬β型(xing)(xing)極(ji)輕型(xing)(xing)或(huo)(huo)輕型(xing)(xing)地貧(pin)(pin)患(huan)(huan)者(zhe),子女(nv)將有四分之一(yi)的(de)機會完全正常、二分之一(yi)的(de)機會成(cheng)為輕型(xing)(xing)貧(pin)(pin)血患(huan)(huan)者(zhe),四分之一(yi)的(de)機會成(cheng)為中(zhong)(zhong)型(xing)(xing)或(huo)(huo)重(zhong)型(xing)(xing)貧(pin)(pin)血患(huan)(huan)者(zhe)。鑒于(yu)本(ben)病缺少(shao)根治的(de)方(fang)法,臨床中(zhong)(zhong)、重(zhong)型(xing)(xing)預(yu)(yu)后不良,故在(zai)婚(hun)配方(fang)面醫生應向有陽性家(jia)族史(shi)或(huo)(huo)患(huan)(huan)者(zhe)提(ti)出醫學建(jian)議,進行婚(hun)前檢查和胎兒產前基(ji)因診斷,避免(mian)下一(yi)代患(huan)(huan)兒的(de)發(fa)生。