結節性(xing)硬化癥(TSC)又稱Bourneville病(bing),是一(yi)種常染色體顯性(xing)遺傳的神(shen)經(jing)皮(pi)膚(fu)綜合(he)征,也(ye)有散發(fa)病(bing)例,多(duo)由外(wai)胚葉組織(zhi)的器(qi)(qi)官發(fa)育異常,可出現腦、皮(pi)膚(fu)、周圍神(shen)經(jing)、腎等多(duo)器(qi)(qi)官受累(lei),臨床特征是面部皮(pi)脂腺瘤(liu)、癲(dian)癇(xian)發(fa)作和智能減退。發(fa)病(bing)率約為(wei)1/6000活嬰,男(nan)女之(zhi)比為(wei)2:1。
2018年5月11日(ri),國家衛生(sheng)健康委員(yuan)會(hui)等5部門聯(lian)合制定了《第一批罕見(jian)病目錄》,結節性硬化癥被(bei)收錄其中。
該病(bing)為(wei)遺(yi)傳病(bing),遺(yi)傳方式為(wei)常染色體(ti)顯性(xing)遺(yi)傳,家族性(xing)病(bing)例約(yue)(yue)占三分之一,即(ji)由(you)父(fu)母一方遺(yi)傳而來突變的TSC1或(huo)TSC2基因;散(san)發病(bing)例約(yue)(yue)占三分之二,即(ji)出生時(shi)患(huan)(huan)者(zhe)攜帶(dai)新(xin)突變的TSC1或(huo)TSC2基因,并無家族成員患(huan)(huan)病(bing)。家族性(xing)患(huan)(huan)者(zhe)TSC1突變較為(wei)多見,而散(san)發性(xing)患(huan)(huan)者(zhe)TSC2突變較常見。
根據(ju)受(shou)累部(bu)位(wei)不(bu)同,可有不(bu)同表(biao)現。典型表(biao)現為面部(bu)皮脂(zhi)腺瘤、癲(dian)癇(xian)發(fa)作和智能減退(tui)。多(duo)于兒童期(qi)發(fa)病,男多(duo)于女。
1.皮膚損害
特征(zheng)是(shi)口(kou)鼻三角區(qu)皮(pi)脂腺瘤(liu),對稱蝶形(xing)(xing)分布,呈(cheng)淡(dan)紅色或(huo)紅褐(he)色,為針尖至(zhi)蠶(can)豆大(da)小的(de)堅硬蠟樣丘(qiu)疹,按之稍褪色。90%在4歲前出(chu)現(xian),隨(sui)年齡增長(chang)而增大(da),很少累及(ji)上唇。85%患者(zhe)出(chu)生后就有3個以上1mm長(chang)樹(shu)葉形(xing)(xing)、卵(luan)圓形(xing)(xing)或(huo)不規則(ze)形(xing)(xing)色素(su)(su)脫失(shi)斑(ban),在紫外燈下觀察尤為明顯,見于四(si)肢及(ji)軀干。20%可(ke)在10歲以后出(chu)現(xian)腰骶區(qu)的(de)鯊魚皮(pi)斑(ban),略高出(chu)正常(chang)皮(pi)膚(fu)(fu),局部皮(pi)膚(fu)(fu)增厚粗(cu)糙,呈(cheng)灰褐(he)色或(huo)微棕色斑(ban)塊。13%患者(zhe)可(ke)表現(xian)甲床(chuang)下纖(xian)維瘤(liu),又稱Koenen腫瘤(liu),自(zi)指(趾)甲溝(gou)處長(chang)出(chu),趾甲常(chang)見,多(duo)見于青春期,可(ke)為本病惟一皮(pi)損(sun)。其(qi)(qi)中3個以上的(de)色素(su)(su)脫失(shi)斑(ban)和甲床(chuang)下纖(xian)維瘤(liu)是(shi)本病最特征(zheng)的(de)皮(pi)損(sun)。其(qi)(qi)他如咖啡牛奶(nai)斑(ban)、皮(pi)膚(fu)(fu)纖(xian)維瘤(liu)等(deng)均可(ke)見。
2.神經(jing)系統損害
(1)癲癇(xian)為本(ben)病(bing)的(de)主要神經癥(zheng)狀(zhuang),發(fa)病(bing)率占70%~90%,早自嬰(ying)幼兒(er)期開始(shi),發(fa)作(zuo)(zuo)形式多(duo)樣,可自嬰(ying)兒(er)痙攣癥(zheng)開始(shi),至部(bu)分(fen)性(xing)(xing)局灶性(xing)(xing)或復雜性(xing)(xing)發(fa)作(zuo)(zuo)、全面(mian)性(xing)(xing)大發(fa)作(zuo)(zuo)。頻繁(fan)而持(chi)續的(de)癲癇(xian)發(fa)作(zuo)(zuo)后可繼發(fa)違拗、固(gu)執(zhi)等癲癇(xian)性(xing)(xing)人格障礙。若伴有(you)皮膚色素脫(tuo)失(shi)可診斷為結節性(xing)(xing)硬化(hua)癥(zheng),以(yi)后轉化(hua)為全面(mian)性(xing)(xing)、簡單(dan)部(bu)分(fen)性(xing)(xing)和復雜部(bu)分(fen)性(xing)(xing)發(fa)作(zuo)(zuo),頻繁(fan)發(fa)作(zuo)(zuo)者多(duo)有(you)性(xing)(xing)格改變。
(2)智(zhi)(zhi)能(neng)(neng)減(jian)退多進行(xing)性加重,伴(ban)有情緒不穩、行(xing)為(wei)幼(you)稚、易(yi)(yi)沖動和思維(wei)紊亂等精神癥(zheng)(zheng)狀,智(zhi)(zhi)能(neng)(neng)減(jian)退者(zhe)幾(ji)乎都有癲(dian)癇發作(zuo),早發癲(dian)癇者(zhe)易(yi)(yi)出(chu)現(xian)智(zhi)(zhi)能(neng)(neng)減(jian)退,癲(dian)癇發作(zuo)伴(ban)高峰節律異常(chang)腦電圖者(zhe)常(chang)有嚴重的智(zhi)(zhi)能(neng)(neng)障礙,部分患(huan)者(zhe)可表現(xian)為(wei)孤獨癥(zheng)(zheng)。
(3)少數可(ke)有神經系統(tong)陽(yang)性體征。如錐(zhui)體外系體征或(huo)單癱(tan)、偏癱(tan)、截癱(tan)、腱(jian)反射亢進等,如室管膜下(xia)結節阻塞(sai)腦脊液(ye)循環(huan)通路或(huo)局部(bu)巨大(da)結節、并發腫瘤(liu)等可(ke)引起顱內壓增(zeng)高表現。
3.眼部癥狀
50%患者有(you)視(shi)網(wang)膜膠質瘤(liu),稱為晶體(ti)(ti)瘤(liu)。眼(yan)底(di)檢查在眼(yan)球(qiu)后極視(shi)乳頭或(huo)附近可見(jian)多(duo)個(ge)蟲卵樣(yang)或(huo)桑椹樣(yang)鈣化結(jie)節,或(huo)在視(shi)網(wang)膜周邊有(you)黃白色環狀(zhuang)損(sun)害(hai)。此外尚可出現小眼(yan)球(qiu)、突眼(yan)、青光眼(yan)、晶體(ti)(ti)混濁、白內障(zhang)、玻璃(li)體(ti)(ti)出血、色素性(xing)視(shi)網(wang)膜炎、視(shi)網(wang)膜出血和原發性(xing)視(shi)神經萎縮。
4.腎臟病變
腎血(xue)管平滑肌脂肪(fang)瘤(AML)和腎囊腫最常見,表現(xian)為無(wu)痛性血(xue)尿、蛋白尿、高血(xue)壓或腹部包塊等(deng),在TSC死(si)(si)亡者中因(yin)腎臟疾病而夭折者約占27.5%,是該病死(si)(si)亡的第二大原因(yin)。
5.心臟病變
47%~67%患(huan)者可出現心(xin)臟橫紋肌瘤,該腫瘤一(yi)般在新生兒期最(zui)大,隨年(nian)齡增大而縮(suo)小至消失,可引起心(xin)力衰竭(jie),是本(ben)病嬰兒期最(zui)重要的(de)死(si)亡原因,產前超聲最(zui)早能(neng)在妊娠22周時(shi)發現腫瘤,提示患(huan)TSC的(de)可能(neng)為50%。
6.肺部病變
肺(fei)(fei)淋巴(ba)管肌(ji)瘤病(LAM)累(lei)及肺(fei)(fei)部常見于育齡(ling)女性患者,是結締組(zu)織、平滑肌(ji)及血(xue)管過度生(sheng)長形成網(wang)狀結節與多發性小囊(nang)性變,可出現氣(qi)短、咳嗽(sou)等肺(fei)(fei)心病、自發性氣(qi)胸的(de)表(biao)現。
7.骨骼病變
骨質硬化,顱骨硬化癥最為常見,亦(yi)好發(fa)于指、趾骨,為骨小梁增生(sheng)所致;囊(nang)性變,全身骨骼(ge)均可(ke)受(shou)累,X線(xian)可(ke)發(fa)現;脊柱裂和多趾(指)畸形。
8.其他臟器
包(bao)括消化道、甲狀腺(xian)(xian)、甲狀旁腺(xian)(xian)、子(zi)宮、膀胱、腎上腺(xian)(xian)、乳(ru)腺(xian)(xian)、胸腺(xian)(xian)等均(jun)可能有受累(lei),目前認為TSC除(chu)骨骼(ge)肌、松果體外可累(lei)及所有組(zu)織器官。
1.頭顱平片
腦(nao)內結節(jie)性鈣化和因(yin)巨腦(nao)回而導致(zhi)的巨腦(nao)回壓跡。
2.頭(tou)顱CT或MRI
平掃可見室(shi)管膜下腦(nao)(nao)室(shi)邊緣及大腦(nao)(nao)皮(pi)層(ceng)表面多(duo)個結(jie)(jie)節狀稍低(di)或等密(mi)度病灶,部分結(jie)(jie)節可顯示高密(mi)度鈣化,為雙側多(duo)發性,增(zeng)強呈普遍(bian)增(zeng)強,結(jie)(jie)節更清晰,可發現(xian)平掃不能顯示的(de)結(jie)(jie)節。皮(pi)層(ceng)和小腦(nao)(nao)的(de)結(jie)(jie)節有確診意義。
3.腦電圖
可見高(gao)幅失律和(he)各種癲癇波。
4.腦脊液
正常。
5.腹部超聲
可見腎(shen)(shen)(shen)血(xue)管平滑(hua)肌(ji)脂肪(fang)瘤、腎(shen)(shen)(shen)囊腫、多(duo)囊腎(shen)(shen)(shen)。
6.超聲心動圖
新生兒(er)(er)及嬰幼兒(er)(er)易發現心臟橫紋肌瘤,腫瘤在最(zui)初三年內變小過程顯著(zhu),成(cheng)年逐步消(xiao)失,故(gu)大齡兒(er)(er)童及成(cheng)人檢測陽性率低。
7.心電圖
可發(fa)現心(xin)律失常(chang),常(chang)見(jian)預激綜合征。
8.胸部X線
可發現(xian)肺部錯(cuo)構瘤(liu)、氣胸(xiong)等(deng)該(gai)病(bing)。
1.確診的TSC
2個主要指(zhi)征或(huo)一個主要指(zhi)征加上(shang)兩個次要指(zhi)征;
2.擬(ni)診的TSC
1個(ge)主要指征加(jia)上1個(ge)次要指征;
3.可能的TSC
1個(ge)主要指征或2個(ge)及以上次要指征。
4.主要指征
(1)面部(bu)血(xue)管纖維(wei)瘤或前額斑塊(kuai);
(2)非外傷性指(趾)甲或甲周纖維瘤;
(3)色素減退斑(ban)(≧3);
(4)鯊革樣皮疹(結締組(zu)織痣);
(5)多發性視網膜錯構瘤結節;
(6)皮質結(jie)節;
(7)室管膜下結節;
(8)室管膜下巨(ju)細胞星(xing)形(xing)細胞瘤(liu);
(9)單(dan)個或(huo)多發的心(xin)臟橫紋肌瘤;
(10)肺(fei)淋巴管性(xing)肌瘤(liu)病;
(11)腎血管平滑肌瘤。
5.次要指征
(1)多發(fa)性、隨機分布的牙(ya)釉質凹陷;
(2)錯構(gou)瘤性直腸息肉(組織學(xue)證實);
(3)骨(gu)囊腫(放射學證實(shi));
(4)腦白質(zhi)放(fang)射狀移行束(shu)(放(fang)射學證實(shi));
(5)牙齦纖維瘤;
(6)非(fei)腎性錯構瘤(liu)(組織學證實);
(7)視(shi)網膜色素缺失斑(ban);
(8)Confetti皮(pi)損;
(9)多發性腎囊腫(組織(zhi)學證實)。
6.備注
(1)若腦(nao)內皮質發育異常與(yu)腦(nao)白(bai)質移形(xing)束同時存在(zai),只能算一個指(zhi)征;
(2)若(ruo)肺淋巴管性肌瘤(liu)病與(yu)腎(shen)血管平滑肌瘤(liu)共存,則需有其他(ta)TSC指征才能確診;
(3)腦白質(zhi)移形束與(yu)局灶皮質(zhi)發育異常(chang)常(chang)見于TSC患(huan)者,但因其常(chang)單(dan)獨出(chu)現且不具(ju)特異性(xing),故只做(zuo)為(wei)次要指(zhi)征。
根(gen)據其多系統(tong)、多器官(guan)受累特點,需與(yu)其他累及皮膚、神(shen)(shen)經系統(tong)和眼(yan)的(de)疾(ji)病鑒(jian)別(bie),如神(shen)(shen)經纖維瘤病和腦面血管瘤病。在0.8%的(de)新(xin)生兒中可發現色(se)素(su)(su)(su)減退(tui)斑(ban),大(da)多數并無(wu)醫學(xue)意義,其他一些(xie)疾(ji)病如白癜風(feng)、色(se)素(su)(su)(su)缺失痣部分白斑(ban)病及Vogt-Koyanagi-Harade綜(zong)合征也可有色(se)素(su)(su)(su)減退(tui)斑(ban),需與(yu)TSC鑒(jian)別(bie)。有癲癇表(biao)現的(de)患者需與(yu)原(yuan)發或繼發性癲癇鑒(jian)別(bie)。影像學(xue)上需與(yu)腦囊蟲病鑒(jian)別(bie)。
由(you)于(yu)TSC1和TSC2蛋白參與調(diao)(diao)節哺(bu)乳動物雷(lei)(lei)(lei)帕(pa)霉(mei)(mei)素靶蛋白(mTOR)激(ji)酶活(huo)性,因(yin)此(ci)考慮應(ying)用(yong)雷(lei)(lei)(lei)帕(pa)霉(mei)(mei)素治療(liao)TSC。雷(lei)(lei)(lei)帕(pa)霉(mei)(mei)素屬于(yu)大(da)環內酯類抗生(sheng)素,因(yin)抑制mTOR活(huo)性、參與調(diao)(diao)節細胞(bao)生(sheng)長(chang)用(yong)于(yu)抗真(zhen)菌治療(liao),在(zai)器官移植術后也(ye)作為(wei)免疫調(diao)(diao)節藥物應(ying)用(yong)。
抗(kang)(kang)癲(dian)(dian)癇(xian)治療,早期控制(zhi)癲(dian)(dian)癇(xian)發(fa)作有助(zhu)于預(yu)防繼發(fa)的(de)癲(dian)(dian)癇(xian)腦病和(he)認知行為損(sun)害,嬰兒(er)痙攣癥的(de)治療推薦個體化用藥方案,研(yan)究(jiu)顯示(shi)(shi)氨己烯酸對73%的(de)TSC嬰兒(er)痙攣癥患(huan)者有效,TSC相關癲(dian)(dian)癇(xian)可(ke)能對多(duo)種抗(kang)(kang)癲(dian)(dian)癇(xian)藥效果不佳,部分小(xiao)樣(yang)本研(yan)究(jiu)顯示(shi)(shi)外科手術治療可(ke)達到滿(man)意效果。
腎(shen)血管(guan)平(ping)滑肌(ji)脂肪瘤,腫瘤直(zhi)徑大于3.5cm~4.0cm時易(yi)發生出血而出現疼痛,此時有(you)干預指征,可(ke)行腎(shen)動脈栓塞或腎(shen)部分(fen)切除術(shu)。部分(fen)研究(jiu)也證實mTOR抑(yi)制(zhi)劑(ji)對腎(shen)血管(guan)平(ping)滑肌(ji)脂肪瘤有(you)效,但(dan)FDA尚未批準此適應證。
肺淋巴管(guan)肌瘤(liu)病(bing)(bing)多(duo)見于育齡婦(fu)女(nv),提示雌激素(su)可能參與刺激肺部(bu)平滑肌細胞生長。孕酮激素(su)治療和/或卵(luan)巢切(qie)除(chu)術(shu)可減少雌激素(su)產(chan)生,但治療效果(guo)個體差異較(jiao)大。也有(you)研究顯(xian)示mTOR抑制劑(ji)對肺淋巴管(guan)肌瘤(liu)病(bing)(bing)有(you)效,同樣FDA也尚(shang)未批準此適應證。
其(qi)他(ta)對癥治(zhi)療包(bao)括脫水降顱壓,腦脊(ji)液循環(huan)受阻(zu)可行(xing)手術(shu)治(zhi)療,面部皮脂腺瘤可整容治(zhi)療。
目(mu)前尚缺乏(fa)有效手段治愈(yu)疾病(bing),也無法準確預測(ce)疾病(bing)的病(bing)程和嚴(yan)重程度(du),但經過嚴(yan)密的監測(ce)和適當的治療(liao),患者壽命可不受影響。
參考文獻
1.吳(wu)江(jiang)主編(bian).神經病(bing)學.北京:人(ren)民衛生出版社,2005:326-327.
2.王維治主編.神(shen)經(jing)病學.北京:人民衛生出版社,2006:1367-1368.
3.RoachES,SparaganaSP.Diagnosisoftuberoussclerosiscomplex:JChildNeurol,2004:Sep;19(9):643-9.