芒果视频下载

結節性硬化癥（TSC）又稱Bourneville病，是一(yi)種(zhong)常染色體顯性遺傳的神經皮(pi)(pi)膚綜合征(zheng)，也(ye)有散(san)發(fa)病例，多(duo)由外胚葉組(zu)織(zhi)的器官發(fa)育異常，可出現腦(nao)、皮(pi)(pi)膚、周圍神經、腎等多(duo)器官受累，臨床特(te)征(zheng)是面部皮(pi)(pi)脂腺瘤、癲癇發(fa)作和(he)智能減退。發(fa)病率約(yue)為(wei)1/6000活嬰，男女之比(bi)為(wei)2：1。

2018年5月(yue)11日，國家衛生健康(kang)委(wei)員會等5部(bu)門聯合(he)制定了《第一批罕見(jian)病目錄》，結節性硬化癥被收錄其(qi)中。

病因

該(gai)病為(wei)遺傳(chuan)(chuan)病，遺傳(chuan)(chuan)方(fang)式為(wei)常染色體顯性遺傳(chuan)(chuan)，家族性病例約占三分之(zhi)一(yi)，即由父母一(yi)方(fang)遺傳(chuan)(chuan)而(er)來突(tu)(tu)(tu)變(bian)的(de)TSC1或(huo)TSC2基(ji)因；散發病例約占三分之(zhi)二，即出生時患(huan)者攜帶新突(tu)(tu)(tu)變(bian)的(de)TSC1或(huo)TSC2基(ji)因，并無家族成員患(huan)病。家族性患(huan)者TSC1突(tu)(tu)(tu)變(bian)較(jiao)為(wei)多見(jian)，而(er)散發性患(huan)者TSC2突(tu)(tu)(tu)變(bian)較(jiao)常見(jian)。

臨床表現

根據受累部(bu)位不同，可(ke)有不同表現。典型表現為面(mian)部(bu)皮脂(zhi)腺(xian)瘤、癲癇發(fa)作和智(zhi)能(neng)減退。多于兒(er)童期(qi)發(fa)病，男多于女。

1.皮膚損害

特(te)征(zheng)是(shi)口鼻三角區皮脂腺瘤(liu)(liu)，對稱(cheng)蝶形(xing)分布，呈(cheng)(cheng)淡紅(hong)色(se)(se)或紅(hong)褐色(se)(se)，為針尖至蠶豆(dou)大小的(de)堅硬蠟樣(yang)丘疹，按之稍褪色(se)(se)。90%在4歲前出(chu)現，隨年齡增(zeng)長(chang)而增(zeng)大，很少累及(ji)上(shang)唇。85%患者出(chu)生后就有3個(ge)以上(shang)1mm長(chang)樹(shu)葉(xie)形(xing)、卵圓形(xing)或不規(gui)則(ze)形(xing)色(se)(se)素脫(tuo)失(shi)斑，在紫外燈下觀察尤為明顯，見于四(si)肢及(ji)軀(qu)干(gan)。20%可在10歲以后出(chu)現腰骶區的(de)鯊魚皮斑，略高出(chu)正(zheng)常皮膚(fu)，局部皮膚(fu)增(zeng)厚(hou)粗糙，呈(cheng)(cheng)灰褐色(se)(se)或微棕(zong)色(se)(se)斑塊。13%患者可表現甲(jia)床下纖(xian)維(wei)(wei)瘤(liu)(liu)，又稱(cheng)Koenen腫瘤(liu)(liu)，自指(zhi)（趾）甲(jia)溝處長(chang)出(chu)，趾甲(jia)常見，多(duo)見于青春(chun)期，可為本(ben)病惟一(yi)皮損(sun)。其中3個(ge)以上(shang)的(de)色(se)(se)素脫(tuo)失(shi)斑和甲(jia)床下纖(xian)維(wei)(wei)瘤(liu)(liu)是(shi)本(ben)病最特(te)征(zheng)的(de)皮損(sun)。其他(ta)如咖啡(fei)牛(niu)奶斑、皮膚(fu)纖(xian)維(wei)(wei)瘤(liu)(liu)等(deng)均可見。

2.神經系統損害

（1）癲(dian)(dian)癇(xian)為本病(bing)的主要神經癥狀，發(fa)(fa)病(bing)率占70%～90%，早自嬰(ying)幼兒期開始，發(fa)(fa)作形式多樣，可自嬰(ying)兒痙攣癥開始，至部分(fen)性(xing)局灶性(xing)或復(fu)雜性(xing)發(fa)(fa)作、全面(mian)性(xing)大發(fa)(fa)作。頻繁(fan)而持續(xu)的癲(dian)(dian)癇(xian)發(fa)(fa)作后可繼(ji)發(fa)(fa)違(wei)拗、固執等癲(dian)(dian)癇(xian)性(xing)人(ren)格障礙。若伴有皮膚色素脫失可診斷為結節性(xing)硬化癥，以(yi)后轉化為全面(mian)性(xing)、簡單部分(fen)性(xing)和復(fu)雜部分(fen)性(xing)發(fa)(fa)作，頻繁(fan)發(fa)(fa)作者多有性(xing)格改變。

（2）智能(neng)減退(tui)(tui)多進行性(xing)加重，伴(ban)有(you)(you)情(qing)緒不(bu)穩、行為幼(you)稚、易沖(chong)動(dong)和思維(wei)紊(wen)亂(luan)等精神癥(zheng)狀，智能(neng)減退(tui)(tui)者幾乎都有(you)(you)癲癇(xian)發(fa)作，早發(fa)癲癇(xian)者易出現智能(neng)減退(tui)(tui)，癲癇(xian)發(fa)作伴(ban)高峰(feng)節律異(yi)常(chang)腦(nao)電(dian)圖者常(chang)有(you)(you)嚴(yan)重的智能(neng)障礙，部分患者可表(biao)現為孤獨癥(zheng)。

（3）少數可有神(shen)經系統陽性(xing)體征(zheng)(zheng)。如(ru)(ru)錐體外系體征(zheng)(zheng)或單癱(tan)、偏癱(tan)、截癱(tan)、腱(jian)反射亢進等，如(ru)(ru)室管膜下結節阻塞腦脊(ji)液循環通路或局部巨大結節、并發腫瘤等可引起顱內(nei)壓增高表現。

3.眼部癥狀

50%患者(zhe)有(you)(you)視(shi)網膜膠(jiao)質瘤，稱為(wei)晶(jing)體瘤。眼(yan)底檢查在眼(yan)球(qiu)后極(ji)視(shi)乳頭或(huo)(huo)附近可(ke)見多個(ge)蟲卵樣或(huo)(huo)桑椹樣鈣化結(jie)節，或(huo)(huo)在視(shi)網膜周邊(bian)有(you)(you)黃白色環(huan)狀(zhuang)損(sun)害。此外尚可(ke)出現小(xiao)眼(yan)球(qiu)、突眼(yan)、青光(guang)眼(yan)、晶(jing)體混濁、白內障、玻璃體出血(xue)、色素性視(shi)網膜炎、視(shi)網膜出血(xue)和原發(fa)性視(shi)神經萎縮。

4.腎臟病變

腎(shen)血管(guan)平滑肌脂肪瘤（AML）和腎(shen)囊腫最常見，表現為無痛(tong)性血尿、蛋白尿、高血壓或腹部包塊等(deng)，在TSC死(si)亡者(zhe)(zhe)中因腎(shen)臟疾(ji)病而夭折者(zhe)(zhe)約(yue)占27.5%，是該病死(si)亡的第二大(da)原因。

5.心臟病變

47%～67%患者可(ke)出現心臟橫紋肌瘤，該腫瘤一(yi)般在新生兒(er)期最大(da)，隨年齡增(zeng)大(da)而縮小至消失，可(ke)引起(qi)心力(li)衰竭，是本病嬰兒(er)期最重要(yao)的死亡原因，產(chan)前(qian)超聲(sheng)最早(zao)能(neng)在妊娠22周時(shi)發現腫瘤，提示患TSC的可(ke)能(neng)為50%。

6.肺部病變

肺淋(lin)巴(ba)管肌瘤病（LAM）累及肺部常見(jian)于育齡女性(xing)(xing)(xing)患者(zhe)，是結締組織、平滑肌及血管過度生長(chang)形成(cheng)網狀結節(jie)與多發性(xing)(xing)(xing)小囊性(xing)(xing)(xing)變(bian)，可出現氣短(duan)、咳嗽等肺心病、自發性(xing)(xing)(xing)氣胸的(de)表現。

7.骨骼病變

骨(gu)質硬(ying)化，顱骨(gu)硬(ying)化癥最為常見，亦好發于(yu)指(zhi)、趾骨(gu)，為骨(gu)小梁增(zeng)生所致；囊(nang)性變，全(quan)身骨(gu)骼均可受累，X線可發現；脊柱(zhu)裂和多趾（指(zhi)）畸形。

8.其他臟器

包括(kuo)消化道(dao)、甲狀腺、甲狀旁腺、子宮、膀胱、腎上腺、乳腺、胸腺等(deng)均可(ke)能有受(shou)累(lei)，目前認為TSC除骨骼肌(ji)、松果體(ti)外可(ke)累(lei)及所有組織器官。

檢查

1.頭顱平片

腦(nao)內結節性鈣(gai)化和因巨(ju)(ju)腦(nao)回而(er)導致的(de)巨(ju)(ju)腦(nao)回壓跡。

2.頭(tou)顱CT或MRI

平掃可見(jian)室管膜下腦(nao)室邊緣及大腦(nao)皮層表(biao)面多(duo)個結(jie)節(jie)狀稍(shao)低或等密度(du)病(bing)灶，部分結(jie)節(jie)可顯示高密度(du)鈣化，為雙側多(duo)發性，增強(qiang)呈(cheng)普(pu)遍增強(qiang)，結(jie)節(jie)更清(qing)晰(xi)，可發現平掃不能顯示的結(jie)節(jie)。皮層和(he)小腦(nao)的結(jie)節(jie)有確診(zhen)意義。

3.腦電圖

可見(jian)高幅失律和各種(zhong)癲癇波(bo)。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見腎血管平滑肌脂(zhi)肪瘤、腎囊腫、多(duo)囊腎。

6.超聲心動圖

新生兒及嬰幼兒易發(fa)現心臟橫紋肌瘤，腫瘤在最初(chu)三年內變小(xiao)過程顯著(zhu)，成年逐步(bu)消失，故(gu)大齡兒童及成人檢測陽性率低(di)。

7.心電圖

可發現心(xin)律失(shi)常(chang)(chang)，常(chang)(chang)見預激綜合征。

8.胸部X線

可發現肺部錯構瘤、氣胸等該病。

診斷

1.確診的TSC

2個主要指征(zheng)或一個主要指征(zheng)加上(shang)兩(liang)個次要指征(zheng)；

2.擬(ni)診的(de)TSC

1個(ge)主要(yao)指(zhi)征(zheng)加上(shang)1個(ge)次要(yao)指(zhi)征(zheng)；

3.可能的(de)TSC

1個主要(yao)指征或2個及以上次要(yao)指征。

4.主要指征

（1）面(mian)部(bu)血管纖維瘤(liu)或(huo)前額斑(ban)塊；

（2）非外傷性指（趾(zhi)）甲或甲周纖(xian)維(wei)瘤；

（3）色素減(jian)退斑（≧3）；

（4）鯊革(ge)樣皮疹（結締組織(zhi)痣）；

（5）多(duo)發性視網膜錯構瘤結(jie)節；

（6）皮質結節；

（7）室管(guan)膜下(xia)結節(jie)；

（8）室管膜下巨(ju)細(xi)(xi)胞星形細(xi)(xi)胞瘤；

（9）單個或多發的心臟橫紋肌瘤；

（10）肺淋(lin)巴管性肌瘤病(bing)；

（11）腎血(xue)管(guan)平滑肌(ji)瘤。

5.次要指征

（1）多發性、隨機分(fen)布的牙(ya)釉(you)質凹陷；

（2）錯構瘤性(xing)直腸(chang)息肉（組織學(xue)證(zheng)實）；

（3）骨囊腫(zhong)（放射學證實）；

（4）腦(nao)白(bai)質放射狀移行束（放射學(xue)證(zheng)實）；

（5）牙齦纖(xian)維瘤(liu)；

（6）非腎性錯(cuo)構瘤（組織學證實）；

（7）視網膜色素缺失斑；

（8）Confetti皮損；

（9）多(duo)發性腎囊腫（組織學證實）。

6.備注

（1）若腦(nao)內(nei)皮質發育異常與腦(nao)白質移形束同時存在，只能算一個(ge)指征；

（2）若肺淋(lin)巴管性(xing)肌(ji)瘤(liu)病與腎(shen)血(xue)管平滑肌(ji)瘤(liu)共(gong)存，則需有其他(ta)TSC指征(zheng)才能(neng)確(que)診；

（3）腦白質(zhi)移形束與局灶(zao)皮質(zhi)發育異(yi)常(chang)(chang)常(chang)(chang)見于TSC患者，但因其常(chang)(chang)單獨(du)出(chu)現(xian)且不具特異(yi)性，故(gu)只做(zuo)為次要(yao)指征。

鑒別診斷

根據其(qi)多(duo)系統、多(duo)器官受累特(te)點，需(xu)(xu)與(yu)其(qi)他累及皮膚(fu)、神(shen)(shen)經(jing)系統和眼的疾病(bing)(bing)鑒別，如(ru)(ru)神(shen)(shen)經(jing)纖維瘤病(bing)(bing)和腦(nao)面血管瘤病(bing)(bing)。在0.8%的新(xin)生(sheng)兒中可(ke)發現色(se)素(su)減退(tui)(tui)斑，大多(duo)數(shu)并無醫學意義(yi)，其(qi)他一些疾病(bing)(bing)如(ru)(ru)白(bai)癜風、色(se)素(su)缺失痣部分白(bai)斑病(bing)(bing)及Vogt-Koyanagi-Harade綜合征(zheng)也(ye)可(ke)有(you)色(se)素(su)減退(tui)(tui)斑，需(xu)(xu)與(yu)TSC鑒別。有(you)癲(dian)癇表現的患者需(xu)(xu)與(yu)原發或繼發性癲(dian)癇鑒別。影像(xiang)學上需(xu)(xu)與(yu)腦(nao)囊蟲(chong)病(bing)(bing)鑒別。

治療

由于(yu)(yu)TSC1和TSC2蛋(dan)白(bai)參與調節(jie)哺乳(ru)動物雷帕霉(mei)素(su)(su)靶蛋(dan)白(bai)（mTOR）激酶活性，因此(ci)考慮應(ying)用雷帕霉(mei)素(su)(su)治療TSC。雷帕霉(mei)素(su)(su)屬于(yu)(yu)大環內(nei)酯類抗生(sheng)素(su)(su)，因抑制(zhi)mTOR活性、參與調節(jie)細胞(bao)生(sheng)長(chang)用于(yu)(yu)抗真菌治療，在(zai)器官移植術后也作為免疫調節(jie)藥物應(ying)用。

抗(kang)癲(dian)癇治(zhi)療(liao)(liao)，早期控(kong)制癲(dian)癇發作有(you)助于預防繼發的癲(dian)癇腦病和認知(zhi)行為損害，嬰兒(er)痙(jing)攣癥的治(zhi)療(liao)(liao)推(tui)薦個體化用(yong)藥方案，研究(jiu)顯示(shi)氨己烯酸(suan)對(dui)73%的TSC嬰兒(er)痙(jing)攣癥患者有(you)效，TSC相關癲(dian)癇可能對(dui)多(duo)種抗(kang)癲(dian)癇藥效果(guo)不佳，部分小樣(yang)本研究(jiu)顯示(shi)外科手(shou)術治(zhi)療(liao)(liao)可達到滿意效果(guo)。

腎(shen)血(xue)管平(ping)滑肌脂肪(fang)瘤，腫(zhong)瘤直徑(jing)大于3.5cm～4.0cm時易(yi)發生出(chu)血(xue)而出(chu)現(xian)疼痛，此時有干(gan)預(yu)指征，可(ke)行腎(shen)動脈栓塞或腎(shen)部分切除(chu)術。部分研(yan)究也證(zheng)實mTOR抑(yi)制劑對腎(shen)血(xue)管平(ping)滑肌脂肪(fang)瘤有效，但FDA尚未批準此適應證(zheng)。

肺(fei)淋巴管肌(ji)(ji)瘤病多見于育(yu)齡(ling)婦女，提示雌激(ji)素可(ke)能參(can)與(yu)刺激(ji)肺(fei)部平滑肌(ji)(ji)細胞生長(chang)。孕(yun)酮激(ji)素治療(liao)和/或卵巢切除術可(ke)減少雌激(ji)素產生，但治療(liao)效果個體差異較大。也(ye)有(you)研究顯(xian)示mTOR抑制劑對肺(fei)淋巴管肌(ji)(ji)瘤病有(you)效，同(tong)樣FDA也(ye)尚未批(pi)準此(ci)適應證。

其他(ta)對癥(zheng)治(zhi)療(liao)包(bao)括脫水降顱(lu)壓，腦(nao)脊(ji)液循環受阻(zu)可(ke)行手術治(zhi)療(liao)，面部(bu)皮脂腺瘤可(ke)整容治(zhi)療(liao)。

預后

目前尚缺乏有效手段治愈疾病，也無法準確預測疾病的病程和嚴重程度(du)，但經過嚴密的監測和適(shi)當的治療，患者壽(shou)命(ming)可不受影(ying)響。

參考文獻

1.吳江主編．神經病(bing)學(xue)．北京(jing)：人民衛生出(chu)版社，2005：326-327．

2.王維治主編(bian)．神經(jing)病學．北(bei)京：人民(min)衛生出版社，2006：1367-1368．

3.RoachES,SparaganaSP．Diagnosisoftuberoussclerosiscomplex：JChildNeurol，2004：Sep;19(9):643-9.